기분 질환의 인지 저하 예방을 위한 리튬

기분 장애, 양극성 장애 및 재발성 단극성 우울증은 전 세계적으로 가장 흔한 정신 건강 질환 중 하나입니다. 연구에 따르면 양극성 장애(BD)의 국제 평생 유병률은 제1형의 경우 0.8%, 제2형의 경우 최대 2%인 반면, 주요우울장애(MDD)의 유병률은 6.4% 사이인 것으로 추정됩니다. 또한 칠레에서 MMD의 평생 유병률은 9.2%이고 모든 양극성 장애의 경우 2%입니다.

기분 상태가 있는 환자는 인지 장애의 고위험군으로 간주된다는 연구 결과가 광범위하게 제시되었습니다. 그 중 경도 인지 장애(MCI)는 정상적인 노화로 인해 예상되는 인지 저하와 보다 심각한 치매 저하 사이의 중간 단계입니다. 이는 건강한 노화와 치매 사이의 과도기적-전임상 단계로 간주됩니다. 시간이 지남에 따라 MCI와 그 하위 유형에 대해 다양한 정의가 제안되었지만 일반적으로 MCI는 기억력, 주의력, 언어, 실행 기능 또는 시각 기술과 같은 하나 이상의 인지 영역에서 측정 가능한 수준을 초과하는 감소를 특징으로 합니다. 개인의 나이와 교육 배경에 따라 예상될 수 있지만 일상 활동에서 개인의 독립성을 현저하게 손상시키지는 않습니다. 또한 환자나 정보 제공자가 보고한 이러한 인지 변화에 대한 우려가 특징입니다. 경도 MCI가 있는 모든 사람이 치매에 걸리는 것은 아니지만, 증거에 따르면 이 질환이 있는 사람은 위험이 더 높으며 연간 전환율은 연간 8~15%에 이릅니다. 이것이 바로 MCI를 발견하고 치료하는 것이 조기 개입을 위한 중요한 기회를 나타내고 더 심각한 신경퇴행성 질환의 발병을 잠재적으로 예방하거나 지연시키는 이유입니다. 치매는 여러 조건에서 관찰되는 집단 인지 및 행동 증상을 특징으로 하는 상태를 설명하는 일반적인 용어입니다. 미국 국립노화알츠하이머협회 연구소(National Institute on Aging-Alzheimer's Association)에 따르면 이는 다음 영역 중 적어도 두 가지 영역에서 이전 수준의 기능 및 수행 능력이 저하되어 일반적인 기능을 방해하는 것으로 정의할 수 있습니다. 1) 획득 및 기억 능력 새로운 정보, 2) 복잡한 작업의 추론 및 처리 또는 잘못된 판단, 3) 시공간 능력, 4) 언어 기능 및 5) 성격, 행동 또는 태도. 치매의 모든 원인 중에서 알츠하이머병(AD)이 가장 흔한 형태로, 사례의 60~70%를 차지합니다.

주요 MDD와 BD가 경도 인지 장애(MCI) 및 치매 발병과 밀접하게 연관되어 있음을 나타내는 실질적인 신체 증거가 있습니다. 연구에 따르면 정서 장애가 있는 개인은 특히 취약하며 일반 인구에 비해 치매 및 기타 신경퇴행성 질환이 발생할 위험이 현저히 높은 것으로 나타났습니다. 구체적으로 치매 발병에 대한 위험 추정치는 MDD의 경우 1.90~3.02, BD의 경우 2.36~5.58입니다. 또한, 정서 장애를 앓고 있는 사람들은 당뇨병의 골관절염과 같은 다른 질병에 비해 치매 발병 위험이 2.5배 더 높습니다. 이러한 위험 증가는 양극성 장애의 만성적 성격, 기분 에피소드가 인지 기능에 미치는 영향, 두 질환 사이에 공유되는 기본 병리생리학적 메커니즘의 잠재적인 요인과 관련이 있는 것으로 생각됩니다.

MCI 및 치매 그룹의 위험이 높은 또 다른 중요한 임상적 측면은 일반 인구와 비교할 때 사례가 더 일찍 나타난다는 것입니다. 기분 장애의 인지 저하를 뒷받침하는 병태생리학에는 신경 염증, 산화 스트레스, 미토콘드리아 기능 장애 및 신경 가소성 손상이 포함되며, 이 모두는 MCI 및 알츠하이머병(AD)과 같은 신경퇴행성 질환에서 관찰되는 메커니즘과 겹칩니다.

인지 보호제로서의 리튬 증거 리튬은 오랫동안 양극성 장애의 표준 치료법으로 인식되어 왔으며 주요 우울증 장애의 보조 치료법으로도 중요한 역할을 해왔습니다. 그러나 최근 몇 년 동안 과학계에서는 BD 및 MDD 관리에 대한 전통적인 사용을 넘어 리튬의 잠재적인 치료 적용에 대한 관심이 증가하고 있습니다. 특히 유망한 분야 중 하나는 정서 장애의 인지 저하를 예방하는 것입니다. 점점 더 많은 증거에 따르면 리튬은 치매, MCI 및 파킨슨병과 같은 기타 신경퇴행성 질환의 시급한 문제를 해결하는 데 활용될 수 있는 신경 보호 특성을 가질 수 있다고 제안되었습니다.

리튬의 잠재적인 신경 보호 효과의 기본 메커니즘을 확인하기 위해 수행된 연구에서는 다양한 목표가 나타났습니다. 그것의 신경 보호 잠재력은 신경퇴행성 장애의 발병과 관련된 여러 주요 세포 경로를 조절하는 능력에 기인할 수 있습니다. 예를 들어, 리튬은 알츠하이머병의 특징적인 병리학적 특징인 타우 단백질의 과인산화에서 중심 역할을 하는 키나제인 글리코겐 합성 키나제-3(GSK-3)을 억제하는 것으로 나타났습니다. 리튬에 의한 GSK-3의 억제는 알츠하이머병 병리의 특징적인 특징 중 하나인 신경섬유매듭 형성의 주요 원인인 과인산화된 타우의 축적을 줄이는 데 도움이 됩니다. 또한 리튬은 신경 생존, 시냅스 가소성 및 신경 발생에 관여하는 중요한 신경 영양 물질인 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF)의 활동을 향상시키는 것으로 밝혀졌습니다. 이 모두는 신경 퇴행성 질환의 맥락에서 손상됩니다. 리튬 치료로 인해 BDNF의 가용성이 증가하면 신경 건강과 회복력이 촉진되어 신경변성 과정의 진행이 완화되는 것으로 나타났습니다. 또한 리튬은 항염증 및 항산화 효과를 발휘하는데, 이는 신경 보호 특성과 관련이 있습니다. 또한, 항세포사멸 인자인 Bcl-2의 수치 증가를 유도하여 신경세포 사멸을 억제하고 세포 생존을 촉진함으로써 신경보호 효과를 발휘할 수도 있습니다. Bcl-2 수준을 향상시키고 세포사멸을 억제하는 리튬의 이러한 작용은 신경퇴행성 질환의 다양한 시험관 내 및 생체 내 모델에서 관찰되었으며, 이는 리튬이 신경 보호 특성을 생성하는 핵심 메커니즘임을 시사합니다. 또한 리튬은 산화 스트레스 경로, 미토콘드리아 기능 및 신경염증을 조절하는 것으로 밝혀졌으며, 이 모두는 신경퇴행성 장애의 원인과 관련이 있습니다. 이러한 다중 경로를 표적으로 삼음으로써 리튬은 신경 보호에 대한 다각적인 접근 방식을 나타내며, 이는 치매 및 관련 신경퇴행성 질환의 예방 및 관리에 있어 잠재적인 치료 유용성에 기여할 수 있습니다. 종합하면, 이러한 발견은 리튬이 치매 및 기타 신경퇴행성 질환의 예방 및 관리를 위한 치료제로서 중요한 가능성을 가질 수 있음을 시사합니다.

정서 장애에서 치매 예방에 대한 리튬의 신경인지적 역할.

2007년에 20년 이상 동안 추적된 기분 질환 환자 집단으로부터 나온 중요한 임상 증거가 보고되었습니다. 이들 피험자에서 리튬을 이용한 장기 치료는 리튬 치료를 받지 않은 환자에 비해 치매 발병률이 낮은 것으로 관찰되었습니다. 다른 환자-대조군 연구에서는 만성 리튬 요법을 받고 있는 양극성 장애가 있는 정상 기분 노인 환자의 알츠하이머병 유병률이 그렇지 않은 환자에 비해 유의하게 낮은 것으로 나타났습니다.

유망한 연구 방법 중 하나는 경도 인지 장애(MCI)와 치매를 예방하는 데 리튬을 사용하는 것입니다. 최근 연구에 따르면 저용량 리튬(1일 300mcgr ~ 50mg)은 심각한 부작용 없이 신경 보호 효과를 제공할 수 있습니다. 이 미량 투여량은 독성을 최소화하면서 신경 보호 경로를 활성화하기에 충분할 것으로 가정됩니다.

이 제안은 이러한 질환이 발생할 위험이 있는 개인의 인지 기능에 대한 리튬의 영향을 조사하는 것을 목표로 합니다. 인지 저하의 진행을 완화하는 데 있어 리튬의 잠재적 이점을 확인하기 위한 것입니다. 또한, 이 연구는 신경 보호에서 리튬의 역할과 신경퇴행성 장애의 부담을 줄이기 위한 공중 보건 개입에 대한 리튬의 잠재적 영향을 이해하는 데 도움이 될 것입니다.

본 연구는 잘 설계된 대규모 무작위 대조 시험에서 인지 저하 및 치매 예방에 있어 리튬 미량 보충의 효능을 조사함으로써 이러한 기존 증거를 기반으로 하는 것을 목표로 합니다. 구체적으로, 이 연구는 기분 장애가 있는 인지적으로 건강한 환자 또는 기존 MCI가 있는 환자를 무작위로 저용량 리튬 보충제(매일 50mg) 또는 위약을 투여하도록 하며, 일차 결과는 MCI 발생률 또는 기존 MCI의 악화입니다.

II. 가설 일반 기분 상태가 미량의 리튬 투여량에 노출된 환자는 위약을 투여받은 환자에 비해 MCI 발병률이 낮거나 기존 MCI의 악화가 덜할 것입니다.

특정 A. 리튬의 미량 투여량(50mg/일)은 위약을 투여받은 환자와 비교하여 기분 상태가 있는 환자에서 새로 진단된 MCI를 예방하거나 기존 MCI의 악화를 예방하는 데 효과적입니다.

B. 위약과 비교하여 미량 리튬 투여량과 관련된 부작용 발생률의 차등은 없습니다.

C. 활동군에서 리튬 반응을 예측할 수 있는 임상적 특징이 있을 것입니다.

III. 목표

일반 목표:

A. 기존 기분 질환(즉, 단극성 우울증 또는 양극성 질환)의 고위험 요인이 있는 환자의 경도 인지 장애 예방에 있어 리튬의 효과를 조사합니다. 주요 결과는 새로 진단된 경도 인지 장애(MCI)의 발생률 또는 기존 MCI의 악화입니다.

B. 탐색적 분석을 통해 이 샘플의 양호한 리튬 반응에 대한 임상 예측변수를 평가합니다. 이러한 분석은 또한 자살, 사망률, 삶의 질, 기능 장애 및 전반적인 질병률에 대한 리튬의 영향을 평가합니다.

구체적인 목표:

일반 목표 A의 경우

1. 리튬 및 위약 그룹에서 새로 진단된 MCI의 발생률을 확인합니다.
2. 리튬군과 위약군에서 이미 진단된 MCI의 악화 발생률을 확인합니다.
3. 두 그룹의 시간에 따른 인지 저하 궤적을 비교합니다.
4. 연구 기간 동안 표준화된 평가를 사용하여 인지 기능을 측정합니다.
5. 두 그룹 간의 인지 저하 프로필의 진행을 비교합니다.

일반 목표 B의 경우:

1. 리튬에 대한 긍정적인 반응에 대한 인구통계학적 및 임상적 예측변수를 식별합니다.
2. 삶의 질 및 기능 장애와 같은 2차 결과에 대한 리튬의 영향을 평가합니다.
3. 리튬 치료와 관련된 모든 부작용을 모니터링하고 문서화합니다.
4. 미량 리튬 복용량의 안전성 프로필을 분석합니다.

절차 언급된 각 정신과 시설에서 적격 피험자는 일차 진료 정신과의 일부로 연구에 참여하도록 초대됩니다. 관심이 있는 경우 연구 연구자 중 한 명이 연락하여 자격 기준이 충족되는지 확인합니다. 포함 기준을 충족하고 기본 평가에서 제외 기준을 충족하지 않는 피험자는 임상시험에 포함됩니다. 동의한 후 피험자는 기본 평가를 받도록 초대됩니다.

무작위 배정 참가자는 미량 리튬 또는 위약의 두 가지 부문 중 하나로 무작위 배정되며, 각 그룹은 125명의 대상으로 구성됩니다. 블록 무작위화는 진단(양극성 대 MDD), 성별, 10년 연령, 기본 인지 장애(임상적으로 실행 기능 장애, 주의력 장애 및/또는 열악한 작업 또는 단기적 인지 장애의 존재로 정의됨)의 유무에 따라 계층화됩니다. 메모리). 다른 RCT에서 구현된 것과 같이 균형 무작위화는 과거 임상 병력 및/또는 환자 선호도가 한 치료군에서 부작용에 대한 과도한 위험을 나타내는 경우 피험자 및/또는 임상의가 두 치료군 중 하나를 제외하도록 허용하여 위험을 최소화하는 데 사용될 것입니다. 팔의.

개입 모든 참가자는 연구가 수행되는 동안 일반적인 임상 치료를 받게 됩니다. 리튬을 제외한 모든 향정신성 약물은 치료 표준에 따라 제공되는 것이 허용됩니다. 이 연구에서는 리튬 또는 위약군에 대한 무작위 배정을 다른 약물의 보조제로 정의했습니다.

• 개입 부문: 하루에 리튬 50mg 경구 정제(미량 용량).
• 대조군: 위약 정제.

평가 두 그룹 모두에서 평가는 기준선에서 수행되고 이후 맹인 연구자에 의해 향후 4년에 걸쳐 6개월마다 수행됩니다. 연구 조사 조사관은 환자, 간병인, 임상의와의 인터뷰 및/또는 차트 평가를 바탕으로 이 진단을 내릴 것입니다.

데이터 분석 1차 분석(완전한 치료 의도에 의한)은 리튬 대 위약에 할당된 환자의 예정된 치료 기간 동안 1차 결과에 대해 정의된 MCI 검출 또는 MCI 악화까지의 시간에 대한 생존 분석이 될 것입니다. 예정된 후속 조치 동안 첫 번째 사건(새로 진단된 MCI 또는 기존 MCI의 악화)까지의 시간을 두 그룹 간에 비교합니다. 후속 조치 시간은 사건이 발생하지 않고 후속 조치를 받지 못하는 환자의 마지막 이용 가능한 평가에서 검열됩니다. 무작위화부터 사건까지의 시간을 Kaplan-Meier 곡선으로 요약하고 로그 순위 테스트와 비교합니다. 95% CI의 위험 비율(HR)은 Cox의 회귀 분석을 통해 계산되어 치료 효과의 크기를 추정합니다. 비례 위험 가정은 Schoenfeld 잔차 분석을 통해 공식적으로 테스트됩니다. 모든 분석은 STATA를 사용하여 수행됩니다.

표본 크기 및 검정력 250명의 대상자를 등록할 계획입니다. 파일럿 임상 경험에서 관찰된 효과 및 변동의 크기를 기반으로 250명의 피험자 표본 크기가 0.80의 검정력을 달성할 것으로 예상됩니다. 인생의 30대와 40대부터 시작하여 5년에 걸쳐 0.2의 승산비(OR)가 보고되었으며, 기분 장애 환자의 절대 비율은 22%인 반면 비 기분 장애 대조군의 경우 5%입니다. 평균 연령은 68세였다. 이러한 결과를 바탕으로 전체 표본 250명에 대해 추정 위험비(HR)는 0.7이 될 것으로 예상됩니다.