Lithium til forebyggelse af kognitiv nedgang i humørsygdomme

Humørsygdomme, bipolar lidelse og tilbagevendende unipolar depression er blandt de mest almindelige psykiske lidelser på verdensplan. Forskning anslår, at den internationale livstidsprævalens af bipolar lidelse (BD) er 0,8 % for type 1 og op til 2 % for type 2, mens prævalensen for svær depressiv lidelse (MDD) ligger mellem 6,4 %. Derudover er livstidsprævalensen for MMD i Chile 9,2 % og 2 % for enhver bipolar lidelse.

Det er i vid udstrækning blevet foreslået af forskning, at patienter med humørsygdomme betragtes som en højrisikogruppe for kognitiv svækkelse. Blandt disse er mild kognitiv svækkelse (MCI), et mellemstadium mellem det forventede kognitive fald af normal aldring og det mere alvorlige fald i demens. Det betragtes som et overgangs-præklinisk stadium mellem sund aldring og demens. Over tid er der blevet foreslået forskellige definitioner for MCI og dets undertyper, men generelt er det karakteriseret ved et målbart fald i et eller flere kognitive domæner, såsom hukommelse, opmærksomhed, sprog, eksekutiv funktion eller visuelle færdigheder, der overstiger hvad kan forventes ud fra en persons alder og uddannelsesbaggrund, men forringer ikke markant individets selvstændighed i daglige aktiviteter; det er også karakteriseret ved bekymringer om disse kognitive ændringer, enten rapporteret af patienten eller en informant. Selvom ikke alle personer med mild MCI vil fortsætte med at udvikle demens, tyder beviser på, at personer med denne tilstand har en højere risiko, med årlige konverteringsrater, der spænder fra 8 % til 15 % om året. Dette er grunden til, at opdagelse og behandling af MCI repræsenterer en kritisk mulighed for tidlig intervention og potentielt forebyggelse eller forsinkelse af opståen af ​​mere alvorlige neurodegenerative sygdomme. Demens er en generel betegnelse til at beskrive en tilstand karakteriseret for en gruppe kognitive og adfærdsmæssige symptomer, observeret i flere tilstande. Ifølge National Institute on Aging-Alzheimer's Association kan det defineres som et fald fra tidligere funktions- og præstationsniveauer på mindst to af følgende områder, der skal forstyrre den sædvanlige funktion: 1) evnen til at erhverve og huske ny information, 2) ræsonnement og håndtering af komplekse opgaver eller dårlig dømmekraft, 3) visuospatiale evner, 4) sproglige funktioner og 5) personlighed, adfærd eller comportment. Blandt alle årsager til demens er Alzheimers sygdom (AD) den mest almindelige form, der repræsenterer 60-70 % af tilfældene.

Der er betydelig kropsbevis, der indikerer, at større MDD og BD er tæt forbundet med udviklingen af ​​mild kognitiv svækkelse (MCI) og demens. Forskning har vist, at personer med affektive lidelser er særligt sårbare og udviser en markant højere risiko for at udvikle demens og andre neurodegenerative tilstande sammenlignet med den generelle befolkning. Specifikt varierer risikoestimaterne for at udvikle demens fra 1,90 til 3,02 for MDD og 2,36 til 5,58 for BD. Desuden har mennesker, der lider af affektive lidelser, også en 2,5 gange højere risiko for at udvikle demens sammenlignet med andre medicinske tilstande som slidgigt af diabetes. Denne øgede risiko menes at være forbundet med faktorer som den kroniske karakter af bipolar lidelse, virkningen af ​​humørepisoder på kognitiv funktion og de potentielle fælles underliggende patofysiologiske mekanismer mellem de to tilstande.

Et andet vigtigt klinisk aspekt med denne høje risiko for MCI og demensgruppe vedrører tidligere præsentation af tilfælde sammenlignet med den generelle befolkning. Den patofysiologi, der ligger til grund for kognitivt fald i humørsygdomme, involverer neuroinflammation, oxidativt stress, mitokondriel dysfunktion og nedsat neuroplasticitet, som alle overlapper med mekanismer observeret ved neurodegenerative tilstande såsom MCI og Alzheimers sygdom (AD).

Lithium-bevis som kognitivt beskyttermiddel Lithium har længe været anerkendt som den gyldne standardbehandling for bipolar lidelse, og har også spillet en væsentlig rolle som en supplerende terapi for svær depressiv lidelse. I de senere år har det videnskabelige samfund imidlertid vist stigende interesse for de potentielle terapeutiske anvendelser af lithium ud over dets traditionelle brug i behandlingen af ​​BD og MDD. Et særligt lovende område er forebyggelse af kognitiv tilbagegang i affektive lidelser. En voksende mængde af beviser har antydet, at lithium kan besidde neurobeskyttende egenskaber, som kan udnyttes til at løse de presserende udfordringer ved demens, MCI og andre neurodegenerative lidelser som blandt andet Parkinsons sygdom.

Forskning udført for at bestemme de underliggende mekanismer for de potentielle neurobeskyttende virkninger af lithium har vist en mangfoldighed af mål. Dets neurobeskyttende potentiale kan tilskrives dets evne til at modulere flere centrale cellulære veje involveret i patogenesen af ​​neurodegenerative lidelser. For eksempel har lithium vist sig at hæmme glycogensyntase kinase-3 (GSK-3), en kinase, der spiller en central rolle i hyperphosphoryleringen af ​​tau-protein, et kendetegnende patologisk træk ved Alzheimers sygdom. Denne hæmning af GSK-3 af lithium hjælper med at reducere akkumuleringen af ​​hyperphosphoryleret tau, som er en væsentlig bidragyder til dannelsen af ​​neurofibrillære sammenfiltringer, et af de karakteristiske kendetegn ved Alzheimers sygdomspatologi. Desuden har lithium også vist sig at øge aktiviteten af ​​hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF), en afgørende neurotrofin involveret i neuronal overlevelse, synaptisk plasticitet og neurogenese - som alle er kompromitteret i forbindelse med neurodegenerative sygdomme. Den øgede tilgængelighed af BDNF på grund af lithiumbehandling har vist sig at fremme neuronal sundhed og modstandsdygtighed og derved mindske progressionen af ​​neurodegenerative processer. Derudover udøver lithium antiinflammatoriske og antioxidante virkninger, som er blevet forbundet med dets neurobeskyttende egenskaber. Desuden kan det også udøve sine neurobeskyttende virkninger ved at inducere stigninger i niveauerne af den anti-apoptotiske faktor Bcl-2, og derved undertrykke neuronal død og fremme celleoverlevelse. Denne virkning af lithium til at øge Bcl-2-niveauer og hæmme apoptose er blevet observeret i forskellige in vitro- og in vivo-modeller af neurodegenerative tilstande, hvilket tyder på, at det er en nøglemekanisme, hvorigennem lithium producerer dets neurobeskyttende egenskaber. Derudover har lithium vist sig at modulere oxidative stress-veje, mitokondriefunktion og neuroinflammation - som alle er impliceret i ætiologien af ​​neurodegenerative lidelser. Ved at målrette disse flere veje udviser lithium en mangefacetteret tilgang til neurobeskyttelse, som kan bidrage til dets potentielle terapeutiske anvendelighed til forebyggelse og håndtering af demens og relaterede neurodegenerative tilstande. Tilsammen tyder disse resultater på, at lithium kan holde betydeligt løfte som et terapeutisk middel til forebyggelse og håndtering af demens og andre neurodegenerative tilstande.

Neurokognitiv rolle lithium forebyggelse af demens i affektive lidelser.

Sædvanlige kliniske beviser fra en kohorte af patienter med humørsygdomme fulgt i mere end tyve år blev rapporteret i 2007. Det blev observeret, at langtidsbehandling med lithium hos disse personer var forbundet med lavere forekomst af demens sammenlignet med patienter, der ikke fik lithiumbehandling. Andre case-kontrol undersøgelser viste, at forekomsten af ​​Alzheimers sygdom var signifikant lavere hos ældre euthymiske patienter med bipolar lidelse, som var i kronisk lithiumbehandling sammenlignet med dem, der ikke var det.

En lovende forskningsvej er brugen af ​​lithium til at forebygge mild kognitiv svækkelse (MCI) og demens. Nyere forskning tyder på, at lavdosis lithium (fra 300 mcgr til 50 mg/dag) kan give neurobeskyttende fordele uden væsentlige bivirkninger. Denne sporedosis antages at være tilstrækkelig til at aktivere neurobeskyttende veje og samtidig minimere toksicitet.

Dette forslag har til formål at undersøge effekten af ​​lithium på kognitiv funktion hos personer med risiko for at udvikle disse tilstande. Det er beregnet til at bestemme de potentielle fordele ved lithium til at afbøde udviklingen af ​​kognitiv tilbagegang. Derudover vil denne forskning bidrage til vores forståelse af lithiums rolle i neurobeskyttelse og dets potentielle implikationer for folkesundhedsinterventioner rettet mod at reducere byrden af ​​neurodegenerative lidelser.

Denne undersøgelse har til formål at bygge videre på denne eksisterende evidens ved at undersøge effektiviteten af ​​lithium-sportilskud til at forhindre kognitiv tilbagegang og demens i et stort, veldesignet randomiseret kontrolleret forsøg. Specifikt vil denne undersøgelse randomisere kognitivt raske patienter med humørsygdomme eller patienter med allerede eksisterende MCI til at modtage enten et lavdosis lithiumtilskud (50 mg dagligt) eller placebo, hvor det primære resultat er forekomsten af ​​MCI eller forværring af den allerede eksisterende MCI.

II. HYPOTESE Generelt Patienter med humørtilstande udsat for spor af lithiumdosering vil have en mindre forekomst af MCI eller mindre forværring af allerede eksisterende MCI sammenlignet med patienter, der får placebo.

Specifik A. Spordosering af lithium (50 mg/dag) vil være effektiv til at forhindre nyligt diagnosticeret MCI eller forværring af eksisterende MCI hos patienter med humørstilstand sammenlignet med patienter, der får placebo.

B. Der vil ikke være en differentieret rate af bivirkninger relateret til spor af lithiumdosering sammenlignet med placebo.

C. Der vil være kliniske træk, der kan forudsige lithium-responset i den aktive arm.

III. MÅL

Generelle mål:

A. At undersøge effektiviteten af ​​lithium til forebyggelse af mild kognitiv svækkelse hos patienter med højrisikofaktoren for allerede eksisterende humørsygdomme (dvs. unipolær depression eller bipolar sygdom). Det primære resultat er forekomsten af ​​nyligt diagnosticeret mild kognitiv svækkelse (MCI) eller forværring af allerede eksisterende MCI.

B. At vurdere, i en eksplorativ analyse, de kliniske prædiktorer for god lithiumrespons i denne prøve. Disse analyser vil også vurdere lithium-effekter på selvmord, dødelighed, livskvalitet, funktionsnedsættelse og overordnet medicinsk morbiditet.

Specifikke mål:

For det generelle mål A

1. Bestem forekomsten af ​​nyligt diagnosticeret MCI i lithium- og placebogrupperne.
2. Bestem forekomsten af ​​forværring af allerede diagnosticeret MCI i lithium- og placebogrupperne
3. Sammenlign de kognitive faldbaner i tide for begge grupper.
4. Mål kognitiv funktion ved hjælp af standardiserede vurderinger over studieperioden.
5. Sammenlign progressionen af ​​profiler for kognitiv tilbagegang mellem de to grupper.

For generelt mål B:

1. Identificer demografiske og kliniske forudsigelser for en positiv respons på lithium.
2. Vurder virkningen af ​​lithium på sekundære resultater som livskvalitet og funktionsnedsættelse.
3. Overvåg og dokumenter eventuelle bivirkninger forbundet med lithiumbehandling
4. Analyser sikkerhedsprofilen for spor lithiumdosering.

Procedurer I hver af de nævnte psykiatriske faciliteter vil berettigede forsøgspersoner blive inviteret til at deltage i undersøgelsen som en del af deres primære psykiatri. I tilfælde af interesse, vil de blive kontaktet af en af ​​undersøgelsens forskere for at bekræfte, at berettigelseskriterierne er opfyldt. De forsøgspersoner, der opfylder inklusionskriterierne og ikke opfylder eksklusionskriterierne ved baseline-vurdering, vil blive inkluderet i forsøget. Efter at have givet samtykke, vil forsøgspersoner blive inviteret til at gennemgå baseline-vurderingen.

Randomisering Deltagerne vil blive randomiseret i en af ​​to arme: en spordosis lithium eller placebo, hver gruppe bestående af 125 forsøgspersoner. Blokrandomisering vil blive stratificeret efter diagnose (bipolar vs MDD), køn, årti af alder og tilstedeværelse eller fravær af enhver kognitiv baseline svækkelse (klinisk defineret som tilstedeværelsen af ​​eksekutiv dysfunktion, opmærksomhedsforstyrrelser og/eller dårligt arbejde eller kortsigtet hukommelse). Ligevægtsrandomisering, som er blevet implementeret i andre RCT'er, vil blive brugt til at minimere risici ved at tillade forsøgspersoner og/eller klinikere at udelukke en af ​​de to behandlingsarme, hvis tidligere klinisk historie og/eller patientpræferencer indikerer en unødig risiko for bivirkninger i den ene. af armene.

Interventioner Alle deltagere vil modtage deres sædvanlige kliniske medicinske behandling i den tid, undersøgelsen udføres. Alle psykotrope medicin vil få lov til at blive givet efter standardbehandling undtagen lithium. Undersøgelsen definerede randomisering til lithium- eller placeboarme som supplement til anden medicin.

• Interventionsarm: Lithium 50 mg orale tabletter dagligt (spordoser).
• Kontrolarm: placebotablet.

Vurderinger I begge grupper vil vurderingerne blive udført ved baseline og efterfølgende hvert halve år over de næste fire år af blinde forskere. Forskningsundersøgelsesforskere vil basere denne diagnose på interviews med patienten, pårørende, klinikere og/eller vurderinger på kort.

Dataanalyse Den primære analyse (ved fuld intention-to-treat) vil være en overlevelsesanalyse af tid til enten påvisning af MCI eller forværring af MCI som defineret for det primære resultat under den planlagte behandlingsperiode for patienter allokeret til lithium versus placebo. Tid til første hændelse (nydiagnosticeret MCI eller forværring af en allerede eksisterende) under den planlagte opfølgning vil blive sammenlignet mellem de to grupper. Opfølgningstiden vil blive censureret ved den sidst tilgængelige vurdering hos patienter, som vil gå tabt til opfølgning uden at have en begivenhed. Tiden fra randomisering til hændelse vil blive opsummeret af Kaplan-Meier kurver og sammenlignet med log rank test. Hazard ratios (HR'er) med 95% CI'er vil blive beregnet med Cox's regression for at estimere størrelsen af ​​behandlingseffekten. Antagelsen om proportional fare vil blive testet formelt med analyse af Schoenfeld-rester. Alle analyser vil blive udført med STATA.

Prøvestørrelse og kraft Det er planlagt at tilmelde 250 fag. Baseret på omfanget af effekt og variation observeret i vores kliniske piloterfaring, forventes det, at en prøvestørrelse på 250 forsøgspersoner vil opnå en styrke på 0,80. Det er blevet rapporteret en Odds Ratio (OR) på 0,2 over 5 år, startende fra det tredje og fjerde årti af livet, med absolutte rater på 22 % hos patienter med humørsygdomme versus 5 % hos ikke-stemningslidelser kontroller. Gennemsnitsalderen var 68. Baseret på disse resultater forventes en estimeret Hazard Ratio (HR) på 0,7 for vores samlede stikprøve på 250 forsøgspersoner.