Litio per la prevenzione del declino cognitivo nelle malattie dell'umore

I disturbi dell’umore, il disturbo bipolare e la depressione unipolare ricorrente sono tra le condizioni di salute mentale più comuni in tutto il mondo. La ricerca stima che la prevalenza una tantum a livello internazionale del disturbo bipolare (BD) sia dello 0,8% per il tipo 1 e fino al 2% per il tipo 2, mentre per il disturbo depressivo maggiore (MDD), i tassi di prevalenza si attestano tra il 6,4%. Inoltre, in Cile la prevalenza una tantum della MMD è del 9,2% e del 2% per qualsiasi disturbo bipolare.

È stato ampiamente suggerito dalla ricerca che i pazienti con disturbi dell’umore sono considerati un gruppo ad alto rischio di deterioramento cognitivo. Tra questi, il deterioramento cognitivo lieve (MCI), è uno stadio intermedio tra il declino cognitivo atteso del normale invecchiamento e il declino più grave della demenza. È considerato uno stadio preclinico di transizione tra l’invecchiamento sano e la demenza. Nel corso del tempo sono state proposte varie definizioni di MCI e dei suoi sottotipi, ma in generale è caratterizzato da un declino misurabile in uno o più domini cognitivi, come memoria, attenzione, linguaggio, funzioni esecutive o abilità visive, che supera quanto previsto. potrebbe essere previsto in base all'età e al livello di istruzione dell'individuo, ma non compromette in modo significativo l'indipendenza dell'individuo nelle attività quotidiane; è anche caratterizzato da preoccupazioni riguardo a questi cambiamenti cognitivi, riportati dal paziente o da un informatore. Anche se non tutti gli individui con MCI lieve svilupperanno la demenza, l’evidenza suggerisce che quelli con questa condizione corrono un rischio più elevato, con tassi di conversione annuali che vanno dall’8% al 15% all’anno. Questo è il motivo per cui il rilevamento e il trattamento del MCI rappresentano un’opportunità fondamentale per un intervento precoce e potenzialmente per prevenire o ritardare l’insorgenza di malattie neurodegenerative più gravi. Demenza è un termine generale per descrivere una condizione caratterizzata da un gruppo di sintomi cognitivi e comportamentali, osservati in diverse condizioni. Secondo l'Istituto Nazionale sull'Invecchiamento-Associazione Alzheimer, può essere definita come il declino rispetto ai livelli precedenti di funzionamento e prestazione in almeno due delle seguenti aree, che devono interferire con il funzionamento abituale: 1) la capacità di acquisire e ricordare nuove informazioni, 2) ragionamento e gestione di compiti complessi o scarsa capacità di giudizio, 3) abilità visuospaziali, 4) funzioni linguistiche e 5) personalità, comportamento o comportamento. Tra tutte le cause di demenza, la malattia di Alzheimer (AD) è la forma più comune, rappresentando il 60-70% dei casi.

Esistono prove sostanziali che indicano che il disturbo depressivo maggiore e il disturbo bipolare sono strettamente collegati allo sviluppo del deterioramento cognitivo lieve (MCI) e della demenza. La ricerca ha dimostrato che gli individui con disturbi affettivi sono particolarmente vulnerabili, presentando un rischio nettamente più elevato di sviluppare demenza e altre condizioni neurodegenerative, rispetto alla popolazione generale. Nello specifico, le stime del rischio per lo sviluppo della demenza vanno da 1,90 a 3,02 per il MDD e da 2,36 a 5,58 per il BD. Inoltre, le persone che soffrono di disturbi affettivi hanno anche un rischio 2,5 volte maggiore di sviluppare demenza rispetto ad altre condizioni mediche come l’artrosi o il diabete. Si ritiene che questo aumento del rischio sia associato a fattori quali la natura cronica del disturbo bipolare, l’impatto degli episodi di umore sulla funzione cognitiva e i potenziali meccanismi fisiopatologici sottostanti condivisi tra le due condizioni.

Un altro aspetto clinico importante con questo gruppo ad alto rischio di MCI e demenza riguarda la presentazione precoce dei casi rispetto alla popolazione generale. La fisiopatologia alla base del declino cognitivo nei disturbi dell'umore coinvolge neuroinfiammazione, stress ossidativo, disfunzione mitocondriale e compromissione della neuroplasticità, che si sovrappongono ai meccanismi osservati in condizioni neurodegenerative come MCI e morbo di Alzheimer (AD).

Prova del litio come agente protettore cognitivo Il litio è stato a lungo riconosciuto come il trattamento gold standard per il disturbo bipolare e ha anche svolto un ruolo significativo come terapia aggiuntiva per il disturbo depressivo maggiore. Negli ultimi anni, tuttavia, la comunità scientifica ha mostrato un crescente interesse per le potenziali applicazioni terapeutiche del litio oltre il suo uso tradizionale nella gestione del BD e del MDD. Un settore particolarmente promettente è la prevenzione del declino cognitivo nei disturbi affettivi. Un numero crescente di prove ha suggerito che il litio può possedere proprietà neuroprotettive, che potrebbero essere sfruttate per affrontare le sfide urgenti della demenza, del MCI e di altri disturbi neurodegenerativi come il morbo di Parkinson, tra gli altri.

Le ricerche condotte per determinare i meccanismi alla base dei potenziali effetti neuroprotettivi del litio hanno mostrato una diversità di bersagli. Il suo potenziale neuroprotettivo può essere attribuito alla sua capacità di modulare diversi percorsi cellulari chiave coinvolti nella patogenesi delle malattie neurodegenerative. Ad esempio, è stato dimostrato che il litio inibisce la glicogeno sintasi chinasi-3 (GSK-3), una chinasi che svolge un ruolo centrale nell'iperfosforilazione della proteina tau, una caratteristica patologica caratteristica del morbo di Alzheimer. Questa inibizione di GSK-3 da parte del litio aiuta a ridurre l'accumulo di tau iperfosforilata, che contribuisce in modo determinante alla formazione di grovigli neurofibrillari, uno dei tratti caratteristici della patologia del morbo di Alzheimer. Inoltre, è stato scoperto che il litio migliora l’attività del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), una neurotrofina cruciale coinvolta nella sopravvivenza neuronale, nella plasticità sinaptica e nella neurogenesi, tutte compromesse nel contesto delle malattie neurodegenerative. È stato dimostrato che la maggiore disponibilità di BDNF dovuta al trattamento con litio promuove la salute e la resilienza neuronale, mitigando così la progressione dei processi neurodegenerativi. Inoltre, il litio esercita effetti antinfiammatori e antiossidanti, che sono stati collegati alle sue proprietà neuroprotettive. Inoltre, può anche esercitare i suoi effetti neuroprotettivi inducendo aumenti dei livelli del fattore anti-apoptotico Bcl-2, sopprimendo così la morte neuronale e promuovendo la sopravvivenza cellulare. Questa azione del litio per aumentare i livelli di Bcl-2 e inibire l’apoptosi è stata osservata in vari modelli in vitro e in vivo di condizioni neurodegenerative, suggerendo che si tratta di un meccanismo chiave attraverso il quale il litio produce le sue proprietà neuroprotettive. Inoltre, è stato scoperto che il litio modula i percorsi dello stress ossidativo, la funzione mitocondriale e la neuroinfiammazione, tutti implicati nell’eziologia dei disturbi neurodegenerativi. Prendendo di mira questi molteplici percorsi, il litio mostra un approccio multiforme alla neuroprotezione, che può contribuire alla sua potenziale utilità terapeutica nella prevenzione e nella gestione della demenza e delle condizioni neurodegenerative correlate. Nel loro insieme, questi risultati suggeriscono che il litio può essere una promessa significativa come agente terapeutico per la prevenzione e la gestione della demenza e di altre condizioni neurodegenerative.

Ruolo neurocognitivo del litio nella prevenzione della demenza nei disturbi affettivi.

Nel 2007 sono state riportate prove cliniche fondamentali provenienti da una coorte di pazienti con disturbi dell’umore seguiti per più di vent’anni. È stato osservato che il trattamento a lungo termine con litio in questi soggetti era associato a una minore prevalenza di demenza rispetto ai pazienti che non ricevevano il trattamento con litio. Un altro studio caso-controllo ha rilevato che la prevalenza della malattia di Alzheimer era significativamente più bassa nei pazienti anziani eutimici con disturbo bipolare che erano in terapia cronica con litio rispetto a quelli che non lo facevano.

Una strada promettente di ricerca è l’uso del litio nella prevenzione del deterioramento cognitivo lieve (MCI) e della demenza. Ricerche recenti suggeriscono che il litio a basso dosaggio (da 300 mcgr a 50 mg/giorno) può fornire benefici neuroprotettivi senza effetti collaterali significativi. Si ipotizza che questo dosaggio in tracce sia sufficiente per attivare i percorsi neuroprotettivi riducendo al minimo la tossicità.

Questa proposta mira a studiare l'effetto del litio sulla funzione cognitiva negli individui a rischio di sviluppare queste condizioni. Lo scopo è determinare i potenziali benefici del litio nel mitigare la progressione del declino cognitivo. Inoltre, questa ricerca contribuirà alla nostra comprensione del ruolo del litio nella neuroprotezione e delle sue potenziali implicazioni per gli interventi di sanità pubblica volti a ridurre il peso dei disturbi neurodegenerativi.

Il presente studio mira a basarsi su queste prove esistenti esaminando l’efficacia dell’integrazione di tracce di litio nel prevenire il declino cognitivo e la demenza in un ampio studio randomizzato controllato e ben progettato. Nello specifico, questo studio randomizzerà pazienti cognitivamente sani con disturbi dell'umore o pazienti con MCI preesistente a ricevere un integratore di litio a basso dosaggio (50 mg al giorno) o un placebo, con l'esito primario rappresentato dall'incidenza del MCI o dal peggioramento del MCI preesistente.

II. IPOTESI Generale I pazienti con disturbi dell'umore esposti a dosi di litio in tracce avranno un'incidenza minore di MCI o un minore peggioramento del MCI preesistente rispetto ai pazienti che ricevono placebo.

Il dosaggio specifico A. in tracce di litio (50 mg/giorno) sarà efficace nel prevenire il MCI di nuova diagnosi o il peggioramento del MCI esistente, in pazienti con disturbi dell'umore rispetto ai pazienti che ricevono placebo.

B. Non ci sarà un tasso differenziale di eventi avversi correlati al dosaggio di litio in tracce rispetto al placebo.

C. Ci saranno caratteristiche cliniche che potrebbero predire la risposta al litio nel braccio attivo.

III. OBIETTIVI

Obiettivi generali:

A. Esaminare l'efficacia del litio nella prevenzione del deterioramento cognitivo lieve in pazienti con fattori di rischio elevati legati a disturbi dell'umore preesistenti (ad esempio depressione unipolare o malattia bipolare). L'outcome primario è l'incidenza del deterioramento cognitivo lieve (MCI) di nuova diagnosi o il peggioramento del MCI preesistente.

B. Valutare, in un'analisi esplorativa, i predittori clinici di una buona risposta al litio in questo campione. Queste analisi valuteranno anche gli effetti del litio su suicidio, mortalità, qualità della vita, compromissione funzionale e morbilità medica complessiva.

Obiettivi specifici:

Per l'obiettivo generale A

1. Determinare il tasso di incidenza del MCI di nuova diagnosi nei gruppi litio e placebo.
2. Determinare l'incidenza del peggioramento del MCI già diagnosticato nei gruppi litio e placebo
3. Confrontare le traiettorie di declino cognitivo nel tempo per entrambi i gruppi.
4. Misurare la funzione cognitiva utilizzando valutazioni standardizzate durante il periodo di studio.
5. Confrontare la progressione dei profili di declino cognitivo tra i due gruppi.

Per l'obiettivo generale B:

1. Identificare i predittori demografici e clinici di una risposta positiva al litio.
2. Valutare l'impatto del litio sugli esiti secondari come la qualità della vita e il deterioramento funzionale.
3. Monitorare e documentare eventuali eventi avversi associati al trattamento con litio
4. Analizzare il profilo di sicurezza del dosaggio di tracce di litio.

Procedure In ciascuna delle strutture psichiatriche menzionate, i soggetti idonei saranno invitati a partecipare allo studio come parte della loro assistenza psichiatrica di base. In caso di interesse, verranno contattati da uno dei ricercatori dello studio per confermare che i criteri di ammissibilità sono soddisfatti. Verranno inclusi nello studio i soggetti che soddisfano i criteri di inclusione e non soddisfano i criteri di esclusione alla valutazione di base. Dopo aver dato il consenso, i soggetti saranno invitati a sottoporsi alla valutazione di base.

Randomizzazione I partecipanti verranno randomizzati in uno dei due bracci: una dose di litio in tracce o placebo, ciascun gruppo composto da 125 soggetti. La randomizzazione a blocchi sarà stratificata in base alla diagnosi (bipolare vs MDD), al sesso, alla decade di età e alla presenza o assenza di qualsiasi deterioramento cognitivo al basale (definito clinicamente come presenza di disfunzione esecutiva, disturbi dell'attenzione e/o scarse capacità lavorative o a breve termine memoria). La randomizzazione equilibrata, come è stata implementata in altri studi randomizzati, sarà utilizzata per ridurre al minimo i rischi consentendo ai soggetti e/o ai medici di escludere uno dei due bracci di trattamento se la storia clinica passata e/o le preferenze del paziente indicano un rischio eccessivo di effetti collaterali in uno. delle braccia.

Interventi Tutti i partecipanti riceveranno le consuete cure mediche cliniche durante il periodo in cui viene condotto lo studio. Sarà consentita la somministrazione di tutti i farmaci psicotropi secondo lo standard di cura, ad eccezione del litio. Lo studio ha definito la randomizzazione ai bracci litio o placebo in aggiunta ad altri farmaci.

• Braccio di intervento: compresse orali di litio da 50 mg al giorno (tracce dosi).
• Braccio di controllo: compressa placebo.

Valutazioni In entrambi i gruppi, le valutazioni saranno effettuate all'inizio e successivamente ogni sei mesi nei prossimi quattro anni da ricercatori ciechi. I ricercatori dello studio di ricerca baseranno questa diagnosi su interviste con il paziente, gli operatori sanitari, i medici e/o le valutazioni delle cartelle cliniche.

Analisi dei dati L'analisi primaria (per completa intenzione di trattamento) sarà un'analisi di sopravvivenza del tempo necessario per rilevare o peggiorare l'MCI come definito per l'esito primario durante il periodo di trattamento programmato dei pazienti assegnati al litio rispetto al placebo. Il tempo intercorso al primo evento (MCI di nuova diagnosi o peggioramento di uno già esistente) durante il follow-up programmato verrà confrontato tra i due gruppi. Il tempo di follow-up verrà censurato all'ultima valutazione disponibile nei pazienti che verranno persi al follow-up senza che si sia verificato un evento. Il tempo dalla randomizzazione all'evento sarà riassunto dalle curve di Kaplan-Meier e confrontato con il test dei ranghi logaritmici. Gli Hazard Ratio (HR) con IC al 95% saranno calcolati con la regressione di Cox per stimare l'entità dell'effetto del trattamento. L'ipotesi dei rischi proporzionali sarà testata formalmente con l'analisi dei residui di Schoenfeld. Tutte le analisi saranno eseguite con STATA.

Dimensione e potenza del campione Si prevede di arruolare 250 soggetti. Sulla base dell’entità dell’effetto e della variazione osservata nella nostra esperienza clinica pilota, si prevede che un campione di 250 soggetti raggiungerà una potenza di 0,80. È stato riportato un Odds Ratio (OR) di 0,2 in 5 anni, a partire dalla terza e quarta decade di vita, con tassi assoluti del 22% nei pazienti con disturbi dell'umore contro il 5% nei controlli non affetti da disturbi dell'umore. L'età media era di 68 anni. Sulla base di questi risultati, è previsto un Hazard Ratio (HR) stimato pari a 0,7 per il nostro campione complessivo di 250 soggetti.