再発性または難治性マントル細胞リンパ腫患者の治療のためのBTK阻害剤との併用パクリチニブ

包含基準:

• 参加者および/または法的に権限を与えられた代理人の文書化されたインフォームドコンセント

• 研究療法を開始する前に、腫瘍病変の新鮮なコアまたは切除生検（標準治療として実施）からの組織、または診断用腫瘍生検からの組織を喜んで提供すること

  • 利用できない場合は、研究主任研究者 (PI) の承認があれば例外が認められる場合があります。
• 年齢：18歳以上
• 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) ≤ 2

• 世界保健機関（WHO）の分類に従って、CD5+、CD20+、および免疫組織化学（IHC）によるサイクリンD1発現、または蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）による陽性のいずれかを伴う特徴的な免疫表現型プロファイルを伴うマントル細胞リンパ腫の組織学的に確認された診断、またはt(11,14) 転座の細胞遺伝学、またはその両方。 腫瘍がサイクリン D1 発現陰性である患者は、MCL の診断を血液病理学的に確認することが許可されます。

  • 少なくとも1回の全身療法を受けた後の再発または難治性疾患
  • 再発は血液病理学的検査により組織学的に確認されている必要があります。 研究代表者の承認があれば例外が認められる場合がある
• 患者は単剤イブルチニブまたは別の共有結合型BTK阻害剤（アカラブルチニブ、ザヌブルチニブなど）による治療を受けていなければならず、以前にBTK阻害剤に対して完全奏効（CR）または部分奏効（PR）を達成していなければならず、進行性MCLの証拠を示さなければなりません。入学時

• ルガーノ基準によるX線撮影で測定可能な疾患（例、1つ以上の結節部位の最長寸法が1.5cm以上、および/または結節外の疾患部位が最長寸法1.0cm以上）

  • X 線撮影で測定可能な疾患がないにもかかわらず、測定可能な骨髄関与または循環疾患が確認されている場合、研究 PI の承認により例外が認められる場合があります。
• 以前の抗がん剤治療による急性毒性作用（脱毛症を除く）からグレード1以下まで完全に回復している

• 骨髄関与なし: 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1,000/mm^3

  • 注: 血球減少症が疾患の関与に続発する場合を除き、ANC 評価後 7 日以内に増殖因子を使用することは許可されません。

• 骨髄浸潤がある場合: ANC ≥ 500/mm^3

  • 注: 血球減少症が疾患の関与に続発する場合を除き、ANC 評価後 7 日以内に増殖因子を使用することは許可されません。

• 骨髄関与なし: 血小板 ≥ 75,000/mm^3

  • 注: 血小板輸血は、血小板減少症が疾患の関与に続発する場合を除き、血小板評価後 7 日以内には許可されません。

• 骨髄への関与がある場合: 血小板 ≥ 25,000/mm^3

  • 注: 血小板輸血は、血小板減少症が疾患の関与に続発する場合を除き、血小板評価後 7 日以内には許可されません。
• 総ビリルビン ≤ 4 x 正常上限値 (ULN) (リンパ腫またはギルバート病による肝臓病変の場合: ≤ 3 x ULN)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 3 x ULN (リンパ腫による肝臓病変の場合: AST ≤ 5 x ULN)
• アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 3 x ULN (リンパ腫による肝臓病変の場合: ALT ≤ 5 x ULN)
• 24時間尿検査またはCockcroft-Gault式でクレアチニンクリアランスが30mL/分以上
• 抗凝固剤を投与していない場合: 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン (PT) ≤ 1.5 x ULN
• 抗凝固療法を受けている場合: PT は抗凝固剤の使用目的の治療範囲内になければなりません
• 抗凝固剤を投与していない場合: 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN
• 左心室駆出率 (LVEF) ≥ 50%
• 平均補正 QT 間隔 (QTc) (フリデリシア式を使用して 3 つの心電図から計算) ≤ 480 ms

• 妊娠の可能性のある女性: (WOCBP): 尿または血清の妊娠検査が陰性

  • 尿検査が陽性、または陰性が確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。

• 最後の出産から少なくとも90日後までの治療期間中、妊娠の可能性のある女性と男性が異性性交を控えるか、非常に効果的な避妊方法（失敗率が年間1％未満となる方法として定義）を使用することに同意すること。パクリチニブの投与後、BTK 阻害剤の最後の投与から少なくとも 30 日後まで

  • 妊娠の可能性は、避妊手術を受けていない（男性および女性）、または閉経以外に原因が特定されず、1年以上月経がなくなっていない（女性のみ）と定義されます。
  • 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例には、両側卵管結紮、男性の不妊手術、ホルモン放出子宮内避妊具、銅製子宮内避妊具などがあります。 経口避妊薬またはプロゲスチン注射（例：デポプロベラ）単独は、パクリチニブと併用した場合、単独では非常に効果的な避妊法とはみなされないことに注意してください。追加のバリア方法（殺精子ジェル付き隔膜または殺精子剤付きコンドーム）、二重バリア方法（殺精子ジェル付き隔膜と殺精子剤付きコンドーム）、パートナーの精管切除術、または完全な禁欲が必要です。

除外基準:

• プロトコール治療の1日目から3か月以内の自家造血幹細胞移植
• 過去の同種幹細胞移植
• パクリチニブまたはヤヌスキナーゼ2（JAK2）阻害剤による以前の治療歴がある
• ピルトブルチニブとの併用治療

• -プロトコール治療の1日目前の14日以内に強力なCYP3A4誘導剤/阻害剤を服用している

  • 注: 治験 PI の承認により、治験実施計画書治療 1 日目前の薬剤の半減期の 5 倍以上の休薬期間を設けることを条件として、より短い休薬期間が許可される場合があります。
• 抗凝固薬、抗血小板薬（1日あたりのアスピリン投与量が100 mg以下を除く）、抗血管内皮増殖因子（抗VEGF）薬、シトクロムCオキシダーゼサブユニットの毎日の使用など、出血のリスクを高める薬剤による全身治療1.プロトコール療法の1日目前の14日以内に、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）を阻害する1（COX-1）
• -プロトコル治療の1日目の前14日以内に、不整脈誘発性の可能性のある薬物による全身治療。 治験 PI の承認により、治験実施計画書治療 1 日目前の薬剤の半減期の少なくとも 5 倍の休薬期間を設けることを条件として、より短い休薬期間が許可される場合があります。

• いかなる原因による全身ステロイド療法も、プレドニゾンまたは同等の量を 1 日あたり 20 mg 以下まで減量する必要があります。 例外は次のとおりです。

  • リンパ腫関連症状の制御のための研究療法開始前の高用量コルチコステロイド（100 mg/日プレドニゾンまたは同等物）の短期間（7日以内）コースの使用
  • 吸入ステロイドまたは局所ステロイド
  • 起立性低血圧の管理のためのミネラロコルチコイドの使用
  • 副腎不全の管理のための生理的用量のコルチコステロイドの使用
• -プロトコル治療の1日目までの3か月以内に国立がん研究所（NCI）の有害事象共通用語基準（CTCAE）グレード2以上と定義される最近の重大な出血歴（誘発事象（手術、外傷、傷害など）によって引き起こされた場合を除く） )
• 既知の出血疾患（フォンヴィレブランド病や血友病など）
• QT間隔延長のリスクを高める要因（例：低カリウム血症[血清カリウム値が3.0mEq/L未満で、持続的かつ矯正抵抗性であると定義される]またはQT間隔延長症候群の病歴）

• -スクリーニング後3か月以内の症候性不整脈、うっ血性心不全、または心筋梗塞などの臨床的に重大な心血管疾患、ニューヨーク心臓協会（NYHA）機能分類によって定義されるクラスIIIまたはIVの心臓疾患、またはクラスCまたはDの心臓疾患NYHA 客観的評価によって定義される疾患

  • 注: 制御されている無症候性の心房細動/粗動のある被験者は研究に登録できます。
• 経口薬を飲み込んだり保持したりすることができない
• 経口薬の吸収を著しく妨げる可能性のある活動性の胃腸または代謝状態
• クローン病、炎症性腸疾患、慢性下痢、慢性便秘などの活動性または制御不能な炎症性または慢性機能性腸疾患
• -治験薬または以下の不活性成分のいずれかに類似した化学組成の化合物に対する既知の過敏症：微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、あるいはロペラミドもしくは同等の下痢止め薬に対する過敏症
• リンパ腫による既知の活動性中枢神経系（CNS）の関与（軟髄膜関与を含む）
• 進行性多巣性白質脳症（PML）の既知の病歴
• 自然歴または治療がプロトコール治療の安全性または有効性評価を妨げる可能性がある、以前または同時に発生した悪性腫瘍
• -研究登録時の既知の活動性の細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、寄生虫、またはその他の感染症（爪床の真菌感染症を除く）、またはプロトコール治療の1日目前4週間以内の主要な感染エピソード（研究者による評価）
• 既知の活動性B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染。 検査は感染または曝露の疑いのある患者にのみ行われます。 HBV感染歴のある患者（B型肝炎表面抗原[HBsAg]陰性、B型肝炎コア抗体[HBcAb]陽性と定義される）は、HBVデオキシリボ核酸（DNA）が検出されず、1日目にDNA検査を受ける意思がある場合に対象となります。治験治療および適切な抗ウイルス療法の最後のサイクル後、少なくとも 12 か月間は、サイクルごとに、および 3 か月ごとに実施してください。 HCV 抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) で HCV RNA が陰性の場合に適格です (HCV 抗体検査が陽性の場合にのみ PCR 検査が必要です)。
• 既知の活動性ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染。 CD4 > 200の検出不能または定量不能なHIVウイルス量を有し、高活性抗レトロウイルス療法（HAART）薬を受けている被験者は許可されます。 検査は感染症または感染が疑われる患者にのみ行われます
• 女性のみ：妊娠中または授乳中の方
• 治験責任医師の判断により、臨床試験手順における安全性の懸念により患者の臨床試験への参加が禁忌となるその他の状態
• 研究者の見解では、すべての研究手順に従うことができない可能性がある参加予定者（実現可能性/ロジスティクスに関連するコンプライアンス問題を含む）