Pacritinib in Kombination mit einem BTK-Inhibitor zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder seines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters

• Seien Sie bereit, vor Beginn der Studientherapie Gewebe aus einer frischen Kern- oder Exzisionsbiopsie (durchgeführt als Standardbehandlung) einer Tumorläsion oder aus diagnostischen Tumorbiopsien bereitzustellen

  • Bei Nichtverfügbarkeit können Ausnahmen mit Genehmigung des Studienleiters (PI) gewährt werden
• Alter: ≥ 18 Jahre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Histologisch bestätigte Diagnose eines Mantelzelllymphoms gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) mit einem charakteristischen immunphänotypischen Profil mit CD5+, CD20+ und entweder mit Cyclin-D1-Expression durch Immunhistochemie (IHC) oder positiv durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Zytogenetik für die t(11,14)-Translokation oder beides. Patienten, deren Tumor für die Expression von Cyclin D1 negativ ist, dürfen eine hämatopathologische Bestätigung der MCL-Diagnose vorlegen

  • Rückfall oder refraktäre Erkrankung nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapielinie
  • Der Rückfall muss histologisch durch eine hämatopathologische Untersuchung bestätigt worden sein. Ausnahmen können mit Genehmigung des Studienleiters gewährt werden
• Der Patient muss mit dem Einzelwirkstoff Ibrutinib oder einem anderen kovalenten BTK-Inhibitor (z. B. Acalabrutinib, Zanubrutinib) behandelt werden und muss zuvor eine vollständige Remission (CR) oder teilweise Remission (PR) auf den BTK-Inhibitor erreicht haben und muss Anzeichen eines fortschreitenden MCL aufweisen zum Zeitpunkt der Einschreibung

• Röntgenologisch messbare Erkrankung nach Lugano-Kriterien (z. B. eine oder mehrere Knotenstellen der Erkrankung ≥ 1,5 cm und/oder extranodale Stellen der Erkrankung ≥ 1,0 cm in der längsten Dimension)

  • Wenn eine messbare Beteiligung des Knochenmarks oder eine zirkulierende Erkrankung bestätigt wurde, ohne dass eine radiologisch messbare Erkrankung vorliegt, können mit Genehmigung des Studien-PI Ausnahmen gewährt werden
• Vollständige Genesung von den akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) auf ≤ Grad 1 nach vorheriger Krebstherapie

• OHNE KNOCHENMARKBETEILIGUNG: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm^3

  • HINWEIS: Der Wachstumsfaktor ist innerhalb von 7 Tagen nach der ANC-Beurteilung nicht zulässig, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär zur Krankheitsbeteiligung

• MIT KNOCHENMARKBETEILIGUNG: ANC ≥ 500/mm^3

  • HINWEIS: Der Wachstumsfaktor ist innerhalb von 7 Tagen nach der ANC-Beurteilung nicht zulässig, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär zur Krankheitsbeteiligung

• OHNE KNOCHENMARKBETEILIGUNG: Blutplättchen ≥ 75.000/mm^3

  • HINWEIS: Thrombozytentransfusionen sind innerhalb von 7 Tagen nach der Thrombozytenuntersuchung nicht zulässig, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär zur Krankheitsbeteiligung

• MIT KNOCHENMARKBETEILIGUNG: Blutplättchen ≥ 25.000/mm^3

  • HINWEIS: Thrombozytentransfusionen sind innerhalb von 7 Tagen nach der Thrombozytenuntersuchung nicht zulässig, es sei denn, die Zytopenie ist sekundär zur Krankheitsbeteiligung
• Gesamtbilirubin ≤ 4 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Bei Leberbeteiligung durch Lymphom oder Morbus Gilbert: ≤ 3 x ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN (Bei Leberbeteiligung durch Lymphom: AST ≤ 5 x ULN)
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN (bei Leberbeteiligung durch Lymphom: ALT ≤ 5 x ULN)
• Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/min pro 24-Stunden-Urintest oder der Cockcroft-Gault-Formel
• WENN KEINE ANTIKOAGULANTIEN ERHALTEN: International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN
• BEI ANTIKOAGULANTISCHER THERAPIE: Der PT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
• WENN KEINE ANTIKOAGULANTIEN ERHALTEN: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %
• Mittleres korrigiertes QT-Intervall (QTc) (berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen unter Verwendung der Fridericia-Formel) ≤ 480 ms

• FRAUEN MIT GEBÄHRBAREM POTENZIAL: (WOCBP): Negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest

  • Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich

• Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter, während des Behandlungszeitraums bis mindestens 90 Tage nach der letzten Behandlung auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (definiert als solche, die zu einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr führt). Dosis Pacritinib und bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis BTK-Inhibitor

  • Als gebärfähiges Potenzial wird definiert, dass sie nicht chirurgisch sterilisiert wurden (Männer und Frauen) oder seit > 1 Jahr nicht frei von der Menstruation waren (nur Frauen), ohne dass eine andere Ursache als die Menopause identifiziert werden konnte
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupfer-Intrauterinpessare. Beachten Sie, dass orale Kontrazeptiva oder Gestageninjektionen (z. B. Depo-Provera) allein in Kombination mit Pacritinib nicht als hochwirksame Verhütungsmethoden gelten; eine zusätzliche Barrieremethode (Diaphragma mit Spermizidgel oder Kondome mit Spermizid), Doppelbarrieremethoden (Diaphragma mit Spermizidgel und Kondome mit Spermizid), Partnervasektomie oder völlige Abstinenz sind erforderlich

Ausschlusskriterien:

• Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten nach Tag 1 der Protokolltherapie
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation
• Vorherige Behandlung mit Pacritinib oder einem Januskinase-2 (JAK2)-Inhibitor
• Begleitbehandlung mit Pirtobrutinib

• Starke CYP3A4-Induktoren/Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie

  • Hinweis: Kürzere Auswaschzeiten können mit Genehmigung des Studienleiters zulässig sein, vorausgesetzt, dass die Auswaschphase mindestens fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels vor Tag 1 der Protokolltherapie beträgt
• Systemische Behandlung mit Medikamenten, die das Blutungsrisiko erhöhen, einschließlich Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern (außer Aspirin-Dosierungen von ≤ 100 mg pro Tag), Mitteln gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (Anti-VEGF) und der täglichen Einnahme der Cytochrom-C-Oxidase-Untereinheit 1 (COX-1) hemmende nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Systemische Behandlung mit Medikamenten mit arrhythmogenem Potenzial innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie. Kürzere Auswaschperioden können mit Genehmigung des Studienleiters zulässig sein, vorausgesetzt, dass die Auswaschperiode mindestens fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels vor Tag 1 der Protokolltherapie beträgt

• Eine systemische Steroidtherapie jeglicher Ursache muss auf ≤ 20 mg/Tag Prednison oder ein Äquivalent reduziert werden. Ausnahmen sind:

  • Verwendung einer kurzen (≤ 7 Tage) Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden (100 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) vor Beginn der Studientherapie zur Kontrolle lymphombedingter Symptome
  • Inhalative oder topische Steroide
  • Verwendung von Mineralokortikoiden zur Behandlung orthostatischer Hypotonie
  • Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden zur Behandlung der Nebenniereninsuffizienz
• Signifikante aktuelle Blutungsanamnese, definiert als National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad ≥ 2 innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 der Protokolltherapie, es sei denn, sie wurde durch ein auslösendes Ereignis (z. B. Operation, Trauma oder Verletzung) ausgelöst )
• Bekannte Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit oder Hämophilie)
• Faktoren, die das Risiko einer QT-Intervall-Verlängerung erhöhen (z. B. Hypokaliämie [definiert als anhaltender und korrekturresistenter Serumkaliumspiegel < 3,0 mEq/L] oder Vorgeschichte eines langen QT-Intervall-Syndroms)

• Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie symptomatische Arrhythmien, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening, jede Herzerkrankung der Klasse III oder IV gemäß der Funktionsklassifikation der New York Heart Association (NYHA) oder jede Herzerkrankung der Klasse C oder D Krankheit im Sinne der NYHA Objective Assessment

  • Hinweis: Probanden mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern/-flattern können sich für die Studie anmelden
• Unfähigkeit, ein orales Medikament zu schlucken und aufzubewahren
• Jede aktive Magen-Darm- oder Stoffwechselerkrankung, die die Aufnahme oraler Medikamente erheblich beeinträchtigen könnte
• Aktive oder unkontrollierte entzündliche oder chronisch funktionelle Darmerkrankung wie Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankung, chronischer Durchfall oder chronische Verstopfung
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Verbindungen mit ähnlicher chemischer Zusammensetzung wie das Studienmittel oder einen der folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: mikrokristalline Cellulose, Polyethylenglykol und Magnesiumstearat oder gegen Loperamid oder gleichwertige Medikamente gegen Durchfall
• Bekannte Beteiligung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) durch Lymphome, einschließlich leptomeningealer Beteiligung
• Bekannte Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML)
• Frühere oder gleichzeitige bösartige Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung der Protokolltherapie beeinträchtigen könnte
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektionen (ausgenommen Pilzinfektionen des Nagelbetts) bei Studieneinschluss oder jede größere Infektionsepisode (wie vom Prüfer beurteilt) innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Tests dürfen nur bei Patienten durchgeführt werden, bei denen der Verdacht auf Infektionen oder Expositionen besteht. Patienten mit einer HBV-Infektion in der Vorgeschichte (definiert als negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] und positiver Hepatitis-B-Kernantikörper [HBcAb]) sind teilnahmeberechtigt, wenn HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) nicht nachweisbar ist und sie bereit sind, sich am ersten Tag einem DNA-Test zu unterziehen jedes Zyklus und alle drei Monate für mindestens 12 Monate nach dem letzten Zyklus der Studienbehandlung und einer geeigneten antiviralen Therapie. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion (PCR) negativ für HCV-RNA ist (PCR-Test ist nur erforderlich, wenn der HCV-Antikörpertest positiv ist).
• Bekannte aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Zugelassen sind Probanden, die eine nicht nachweisbare oder nicht quantifizierbare HIV-Viruslast mit CD4 > 200 haben und Medikamente mit hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) einnehmen. Tests dürfen nur bei Patienten durchgeführt werden, bei denen der Verdacht auf Infektionen oder Expositionen besteht
• NUR FÜR FRAUEN: Schwanger oder stillend
• Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen im Zusammenhang mit Durchführbarkeit/Logistik)