Pacritinib i kombination med en BTK-hæmmer til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær mantelcellelymfom

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant

• Vær villig til at give væv fra en frisk kerne- eller excisionsbiopsi (udført som standardbehandling) af en tumorlæsion før start af studieterapi eller fra diagnostiske tumorbiopsier

  • Hvis de ikke er tilgængelige, kan der gives undtagelser med godkendelse fra undersøgelsens hovedforsker (PI).
• Alder: ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Histologisk bekræftet diagnose af mantelcellelymfom i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation med en karakteristisk immunfænotypisk profil med CD5+, CD20+ og med enten cyclin D1-ekspression ved immunhistokemi (IHC) eller positiv ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller cytogenetik for t(11,14)-translokationen eller begge dele. Patienter, hvis tumor er negativ for cyclin D1-ekspression, må give hæmatopatologisk bekræftelse af diagnosen MCL

  • Tilbagefaldende eller refraktær sygdom efter mindst 1 tidligere linje af systemisk terapi
  • Tilbagefald skal være bekræftet histologisk med hæmatopatologisk gennemgang. Undtagelser kan gives med studie-PI-godkendelse
• Patienten skal være i behandling med enkeltstof ibrutinib eller en anden kovalent BTK-hæmmer (f.eks. acalabrutinib, zanubrutinib) og skal tidligere have opnået fuldstændig respons (CR) eller delvis respons (PR) på BTK-hæmmeren og skal vise tegn på progressiv MCL på tidspunktet for tilmeldingen

• Radiografisk målbar sygdom ved Lugano-kriterier (f.eks. et eller flere nodale sygdomssteder ≥ 1,5 cm og/eller ekstranodale sygdomssteder ≥ 1,0 cm i længste dimension)

  • Hvis målbar knoglemarvsinvolvering eller cirkulerende sygdom er blevet bekræftet i fravær af radiografisk målbar sygdom, kan der gives undtagelser med undersøgelses PI-godkendelse
• Fuldstændig restitueret fra de akutte toksiske virkninger (undtagen alopeci) til ≤ grad 1 til tidligere kræftbehandling

• UDEN knoglemarvsindblanding: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/mm^3

  • BEMÆRK: Vækstfaktor er ikke tilladt inden for 7 dage efter ANC-vurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering

• MED knoglemarvsinddragelse: ANC ≥ 500/mm^3

  • BEMÆRK: Vækstfaktor er ikke tilladt inden for 7 dage efter ANC-vurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering

• UDEN knoglemarvsindblanding: Blodplader ≥ 75.000/mm^3

  • BEMÆRK: Blodpladetransfusioner er ikke tilladt inden for 7 dage efter blodpladevurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering

• MED knoglemarvsinddragelse: Blodplader ≥ 25.000/mm^3

  • BEMÆRK: Blodpladetransfusioner er ikke tilladt inden for 7 dage efter blodpladevurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering
• Total bilirubin ≤ 4 x øvre normalgrænse (ULN) (Hvis leverpåvirkning af lymfom eller Gilberts sygdom: ≤ 3 x ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN (hvis leverpåvirkning af lymfom: AST ≤ 5 x ULN)
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN (Hvis leverpåvirkning af lymfom: ALT ≤ 5 x ULN)
• Kreatininclearance på ≥ 30 ml/min pr. 24 timers urintest eller Cockcroft-Gault-formlen
• HVIS DU IKKE FÅR ANTIKOAGULANTER: International normaliseret ratio (INR) ELLER prothrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN
• HVIS PÅ ANTIKOAGULANT BEHANDLING: PT skal være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• HVIS DU IKKE MODTAGER ANTIKOAGULANTER: Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %
• Gennemsnitligt korrigeret QT-interval (QTc) (beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer ved hjælp af Fridericia-formlen) ≤ 480 ms

• KVINDER I FÆRDIGHED: (WOCBP): Negativ urin- eller serumgraviditetstest

  • Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet

• Enighed mellem kvinder og mænd i den fødedygtige alder om at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller bruge en yderst effektiv præventionsmetode (defineret som dem, der resulterer i en fejlrate på < 1 % pr. år) under behandlingsperioden indtil mindst 90 dage efter den sidste dosis af pacritinib og indtil mindst 30 dage efter den sidste dosis af BTK-hæmmer

  • Fertilitet defineret som ikke at være kirurgisk steriliseret (mænd og kvinder) eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år (kun kvinder) uden anden identificeret årsag end overgangsalderen
  • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % om året omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonfrigivende intrauterine anordninger og kobber intrauterine anordninger. Bemærk, at orale præventionsmidler eller progestininjektion (f.eks. Depo-Provera) alene ikke betragtes som højeffektive præventionsmetoder alene i kombination med pacritinib; en yderligere barrieremetode (membran med sæddræbende gel eller kondomer med sæddræbende middel), dobbeltbarrieremetoder (membran med sæddræbende gel og kondomer med sæddræbende middel), partnervasektomi eller total afholdenhed er påkrævet

Ekskluderingskriterier:

• Autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for 3 måneder efter dag 1 efter protokolbehandling
• Tidligere allogen stamcelletransplantation
• Tidligere behandling med pacritinib eller en janus kinase 2 (JAK2) hæmmer
• Samtidig behandling med pirtobrutinib

• Stærke CYP3A4-inducere/hæmmere inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling

  • Bemærk: Kortere udvaskningsperioder kan tillades med godkendelse af undersøgelses-PI, forudsat at udvaskningsperioden er mindst fem halveringstider af lægemidlet før dag 1 af protokolbehandling
• Systemisk behandling med medicin, der øger risikoen for blødning, inklusive antikoagulantia, trombocythæmmende midler (bortset fra aspirindosis på ≤ 100 mg pr. dag), anti-vaskulære endotelvækstfaktor (anti-VEGF) midler og daglig brug af cytochrom C oxidase underenhed 1 (COX-1) hæmmende non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling
• Systemisk behandling med medicin med arytmogent potentiale inden for 14 dage før dag 1 af protokolbehandling. Kortere udvaskningsperioder kan tillades med godkendelse af undersøgelses-PI, forudsat at udvaskningsperioden er mindst fem halveringstider af lægemidlet før dag 1 af protokolbehandling

• Systemisk steroidbehandling uanset årsag skal nedtrappes til ≤ 20 mg/dag prednison eller tilsvarende. Undtagelser er:

  • Brug af kort (≤ 7 dage) kur med højdosis kortikosteroider (100 mg/dag prednison eller tilsvarende) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling til kontrol af lymfom-relaterede symptomer
  • Inhalerede eller topiske steroider
  • Anvendelse af mineralokortikoider til behandling af ortostatisk hypotension
  • Brug af fysiologiske doser af kortikosteroider til behandling af binyrebarkinsufficiens
• Signifikant nylig blødningshistorie defineret som National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad ≥ 2 inden for 3 måneder før dag 1 af protokolbehandling, medmindre det udløses af en inciterende begivenhed (f.eks. operation, traume eller skade )
• Kendte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom eller hæmofili)
• Faktorer, der øger risikoen for forlængelse af QT-intervallet (f.eks. hypokaliæmi [defineret som serumkalium < 3,0 mEq/L, der er vedvarende og modstandsdygtig overfor korrektion], eller historie med langt QT-intervalsyndrom)

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom symptomatiske arytmier, kongestiv hjerteinsufficiens eller myokardieinfarkt inden for 3 måneder efter screening, enhver klasse III eller IV hjertesygdom som defineret af New York Heart Association (NYHA) Functional Classification, eller enhver klasse C eller D hjertesygdom sygdom som defineret af NYHA Objective Assessment

  • Bemærk: Forsøgspersoner med kontrolleret, asymptomatisk atrieflimren/fladder kan tilmelde sig undersøgelsen
• Manglende evne til at sluge og beholde en oral medicin
• Enhver aktiv mave-tarm- eller metabolisk tilstand, der signifikant kan forstyrre absorptionen af ​​oral medicin
• Aktiv eller ukontrolleret inflammatorisk eller kronisk funktionel tarmsygdom såsom Crohns sygdom, inflammatorisk tarmsygdom, kronisk diarré eller kronisk forstoppelse
• Kendt overfølsomhed over for forbindelser med lignende kemisk sammensætning som undersøgelsesmidlet eller et af følgende inaktive ingredienser: mikrokrystallinsk cellulose, polyethylenglycol og magnesiumstearat eller over for loperamid eller tilsvarende antidiarrémedicin
• Kendt aktiv centralnervesystem (CNS) involvering af lymfom, herunder leptomeningeal involvering
• Kendt historie med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling kunne interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​protokolbehandlingen
• Kendt aktiv bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitisk eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) ved undersøgelsesindskrivning eller enhver større infektionsepisode (som vurderet af investigator) inden for 4 uger før dag 1 af protokolbehandling
• Kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion. Testning skal kun udføres hos patienter, der mistænkes for at have infektioner eller eksponeringer. Patienter med en historie med HBV-infektion (defineret som negativt hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg] og positivt hepatitis B-kerneantistof [HBcAb]) er kvalificerede, hvis HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) ikke kan påvises, hvis de er villige til at gennemgå DNA-testning på dag 1 af hver cyklus og hver tredje måned i mindst 12 måneder efter den sidste cyklus af undersøgelsesbehandling og passende antiviral terapi. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er berettigede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-RNA (PCR-test er kun påkrævet, hvis HCV-antistoftest er positiv).
• Kendt aktiv human immundefekt virus (HIV) infektion. Forsøgspersoner, der har en ikke-detekterbar eller ikke-kvantificerbar HIV-virusbelastning med CD4 > 200 og er på højaktiv antiretroviral terapi (HAART) medicin er tilladt. Testning skal kun udføres hos patienter, der mistænkes for at have infektioner eller eksponeringer
• KUN KVINNER: Gravid eller ammende
• Enhver anden tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)