Pacritinib v kombinaci s BTK inhibitorem pro léčbu pacientů s relapsem nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk

Kritéria zahrnutí:

• Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce

• Buďte ochotni poskytnout tkáň z čerstvého jádra nebo excizní biopsie (prováděné jako standardní péče) nádorové léze před zahájením studijní terapie nebo z diagnostických biopsií nádoru

  • Pokud nejsou k dispozici, mohou být uděleny výjimky se souhlasem hlavního zkoušejícího studie (PI).
• Věk: ≥ 18 let
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Histologicky potvrzená diagnóza lymfomu z plášťových buněk podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) s charakteristickým imunofenotypickým profilem s CD5+, CD20+, a buď s expresí cyklinu D1 imunohistochemicky (IHC), nebo pozitivní fluorescenční in situ hybridizací (FISH) popř. cytogenetika pro translokaci t(11,14) nebo obojí. Pacienti, jejichž nádor je negativní na expresi cyklinu D1, mohou poskytnout hematopatologické potvrzení diagnózy MCL

  • Recidivující nebo refrakterní onemocnění po alespoň 1 předchozí linii systémové terapie
  • Relaps musí být histologicky potvrzen hematopatologickým vyšetřením. Výjimky mohou být uděleny se souhlasem studie PI
• Pacient musí být léčen samostatným ibrutinibem nebo jiným kovalentním inhibitorem BTK (např. acalabrutinibem, zanubrutinibem) a musí již dříve dosáhnout úplné odpovědi (CR) nebo částečné odpovědi (PR) na inhibitor BTK a musí vykazovat známky progresivního MCL v době zápisu

• Radiograficky měřitelné onemocnění podle Luganových kritérií (např. jedno nebo více uzlinových míst onemocnění ≥ 1,5 cm a/nebo extranodálních míst onemocnění ≥ 1,0 cm v nejdelším rozměru)

  • Pokud bylo potvrzeno měřitelné postižení kostní dřeně nebo onemocnění cirkulace při absenci rentgenologicky měřitelného onemocnění, mohou být uděleny výjimky se souhlasem studie PI
• Úplné zotavení z akutních toxických účinků (kromě alopecie) do ≤ 1. stupně po předchozí protinádorové léčbě

• BEZ ZAPOJENÍ KOSTNÍ DŘENĚ: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm^3

  • POZNÁMKA: Růstový faktor není povolen do 7 dnů od hodnocení ANC, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocnění

• SE ZAPOJENÍM KOSTNÍ DŘENĚ: ANC ≥ 500/mm^3

  • POZNÁMKA: Růstový faktor není povolen do 7 dnů od hodnocení ANC, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocnění

• BEZ ZAPOJENÍ KOSTNÍ DŘENĚ: krevní destičky ≥ 75 000/mm^3

  • POZNÁMKA: Transfuze krevních destiček nejsou povoleny do 7 dnů od hodnocení krevních destiček, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocnění

• S POSTIŽENÍM KOSTNÍ DŘENĚ: Krevní destičky ≥ 25 000/mm^3

  • POZNÁMKA: Transfuze krevních destiček nejsou povoleny do 7 dnů od hodnocení krevních destiček, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocnění
• Celkový bilirubin ≤ 4 x horní hranice normy (ULN) (při postižení jater lymfomem nebo Gilbertovou chorobou: ≤ 3 x ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x ULN (při postižení jater lymfomem: AST ≤ 5 x ULN)
• Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x ULN (při postižení jater lymfomem: ALT ≤ 5 x ULN)
• Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min za 24hodinový test moči nebo Cockcroft-Gaultův vzorec
• POKUD NEDOSTANETE ANTIKOAGULANTA: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN
• PŘI ANTIKOAGULANTNÍ TERAPII: PT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• POKUD NEDOSTANETE ANTIKOAGULANTA: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %
• Průměrný korigovaný QT interval (QTc) (vypočtený ze 3 elektrokardiogramů pomocí Fridericia vzorce) ≤ 480 ms

• ŽENY S fertilním potenciálem: (WOCBP): Negativní těhotenský test v moči nebo séru

  • Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

• Souhlas žen a mužů ve fertilním věku, že se zdrží heterosexuálního styku nebo použijí vysoce účinnou metodu kontroly porodnosti (definovanou jako ty, které vedou k míře selhání < 1 % za rok) během léčebného období nejméně 90 dnů po posledním dávka pacritinibu a do alespoň 30 dnů po poslední dávce inhibitoru BTK

  • Potenciální plodnost je definována jako osoba, která nebyla chirurgicky sterilizována (muži a ženy) nebo nebyla bez menstruace déle než 1 rok (pouze ženy) bez jiné identifikované příčiny než menopauzy
  • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují bilaterální tubární ligaci, mužskou sterilizaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Všimněte si, že samotná perorální antikoncepce nebo injekce progestinů (např. Depo-Provera) nejsou považovány samy o sobě za vysoce účinné metody antikoncepce v kombinaci s pakritinibem; je nutná další bariérová metoda (bránice se spermicidním gelem nebo kondomy se spermicidem), dvoubariérové ​​metody (bránice se spermicidním gelem a kondomy se spermicidem), partnerská vasektomie nebo úplná abstinence

Kritéria vyloučení:

• Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk do 3 měsíců ode dne 1 protokolární terapie
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk
• Předchozí léčba pakritinibem nebo inhibitorem janus kinázy 2 (JAK2).
• Souběžná léčba pirtobrutinibem

• Silné induktory/inhibitory CYP3A4 během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie

  • Poznámka: Kratší vymývací období může být povoleno se souhlasem studie PI za předpokladu, že vymývací období je alespoň pět poločasů léčiva před 1. dnem protokolární terapie
• Systémová léčba léky, které zvyšují riziko krvácení, včetně antikoagulancií, protidestičkových látek (s výjimkou aspirinu v dávkách ≤ 100 mg denně), látek proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (anti-VEGF) a každodenního užívání podjednotky oxidázy cytochromu C 1 (COX-1) inhibující nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie
• Systémová léčba léky s arytmogenním potenciálem během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie. Kratší vymývací období může být povoleno se souhlasem studie PI za předpokladu, že vymývací období je alespoň pět poločasů léčiva před 1. dnem protokolární terapie

• Systémová léčba steroidy z jakékoli příčiny musí být snížena na ≤ 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu. Výjimky jsou:

  • Použití krátkého (≤ 7 dnů) podávání vysokých dávek kortikosteroidů (100 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) před zahájením studijní terapie ke kontrole symptomů souvisejících s lymfomem
  • Inhalační nebo topické steroidy
  • Použití mineralokortikoidů k ​​léčbě ortostatické hypotenze
  • Použití fyziologických dávek kortikosteroidů k ​​léčbě adrenální insuficience
• Významné nedávné krvácení v anamnéze definované jako Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) stupeň ≥ 2 během 3 měsíců před dnem 1 protokolární terapie, pokud nebylo vyvoláno podněcující událostí (např. operace, trauma nebo zranění )
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba nebo hemofilie)
• Faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT intervalu (např. hypokalémie [definovaná jako sérový draslík < 3,0 mEq/l, který je perzistentní a odolný vůči korekci] nebo anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu)

• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 3 měsíců od screeningu, jakékoli srdeční onemocnění třídy III nebo IV definované funkční klasifikací New York Heart Association (NYHA) nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy C nebo D onemocnění, jak je definováno v NYHA Objective Assessment

  • Poznámka: Do studie se mohou přihlásit subjekty s kontrolovanou asymptomatickou fibrilací/flutterem síní
• Neschopnost spolknout a udržet perorální lék
• Jakýkoli aktivní gastrointestinální nebo metabolický stav, který by mohl významně narušit vstřebávání perorálních léků
• Aktivní nebo nekontrolované zánětlivé nebo chronické funkční onemocnění střev, jako je Crohnova choroba, zánětlivé onemocnění střev, chronický průjem nebo chronická zácpa
• Známá přecitlivělost na sloučeniny podobného chemického složení jako studovaná látka nebo kteroukoli z následujících neaktivních složek: mikrokrystalická celulóza, polyethylenglykol a stearát hořečnatý nebo na loperamid nebo ekvivalentní léky proti průjmu
• Známé aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem, včetně leptomeningeálního postižení
• Známá historie progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
• Předchozí nebo souběžná malignita, jejíž přirozená historie nebo léčba by mohly narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti protokolární terapie
• Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (kromě plísňových infekcí nehtových lůžek) při zařazení do studie nebo jakékoli větší epizodě infekce (podle hodnocení zkoušejícího) během 4 týdnů před 1. dnem protokolární terapie
• Známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Testování se provádí pouze u pacientů s podezřením na infekce nebo expozici. Pacienti s infekcí HBV (definovanou jako negativní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivní jádrová protilátka proti hepatitidě B [HBcAb]) jsou způsobilí, pokud je HBV deoxyribonukleová kyselina (DNA) nedetekovatelná, pokud jsou ochotni podstoupit testování DNA v den 1 každého cyklu a každé tři měsíce po dobu alespoň 12 měsíců po posledním cyklu studijní léčby a vhodné antivirové léčbě. Pacienti, kteří jsou pozitivní na HCV protilátky, jsou vhodní, pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA (testování PCR je vyžadováno pouze v případě pozitivního testu na protilátky HCV).
• Známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Subjekty, které mají nedetekovatelnou nebo nekvantifikovatelnou virovou zátěž HIV s CD4 > 200 a jsou na vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART), jsou povoleny. Testování se provádí pouze u pacientů s podezřením na infekce nebo expozici
• POUZE ŽENY: Těhotné nebo kojící
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)