Pakritinibi yhdistelmänä BTK-estäjän kanssa potilaiden hoitoon, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen vaippasolulymfooma

Sisällön kriteerit:

• Osallistujan ja/tai laillisesti valtuutetun edustajan dokumentoitu tietoinen suostumus

• olla valmis antamaan kudosta kasvainvaurion tuoreesta ydin- tai leikkausbiopsiasta (suoritetaan normaalina hoitona) ennen tutkimushoidon aloittamista tai diagnostisista kasvainbiopsioista

  • Jos niitä ei ole saatavilla, poikkeuksia voidaan myöntää tutkimuksen päätutkijan (PI) hyväksynnällä
• Ikä: ≥ 18 vuotta
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

• Histologisesti vahvistettu vaippasolulymfooman diagnoosi Maailman terveysjärjestön (WHO) luokituksen mukaan, jolla on tyypillinen immunofenotyyppiprofiili CD5+, CD20+ ja joko sykliini D1:n ilmentyminen immunohistokemialla (IHC) tai positiivinen fluoresenssi in situ hybridisaatiolla (FISH) tai sytogenetiikka t(11,14)-translokaatiolle tai molemmille. Potilaat, joiden kasvain on negatiivinen sykliini D1:n ilmentymiselle, saavat tarjota hematopatologisen vahvistuksen MCL-diagnoosille

  • Relapsoitunut tai refraktorinen sairaus vähintään yhden aikaisemman systeemisen hoidon jälkeen
  • Relapsi on täytynyt vahvistaa histologisesti hematopatologisella katsauksella. Poikkeuksia voidaan myöntää tutkimuksen PI:n hyväksynnällä
• Potilaan on saatava hoitoa yksittäisellä ibrutinibillä tai muulla kovalenttisella BTK-estäjillä (esim. akalabrutinibi, zanubrutinibi), ja hänen on täytynyt olla aiemmin saavuttanut täydellinen vaste (CR) tai osittainen vaste (PR) BTK-estäjälle, ja hänen on näytettävä todisteita progressiivisesta MCL:stä ilmoittautumisen yhteydessä

• Radiografisesti mitattavissa oleva sairaus Luganon kriteereillä (esim. yksi tai useampi sairauskohta ≥ 1,5 cm ja/tai sairauden ulkopuoliset kohdat ≥ 1,0 cm pisimmällä mitat)

  • Jos mitattavissa oleva luuytimen vaikutus tai verenkiertosairaus on varmistettu radiografisesti mitattavissa olevan sairauden puuttuessa, poikkeuksia voidaan myöntää tutkimuksen PI-hyväksynnän kanssa
• Täysin toipunut akuuteista myrkyllisistä vaikutuksista (paitsi hiustenlähtö) ≤ asteeseen 1 aiempaan syöpähoitoon

• ILMAN luuytimen OSALLISTUMISTA: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 000/mm^3

  • HUOMAA: Kasvutekijää ei sallita 7 päivän sisällä ANC:n arvioinnista, ellei sytopenia ole toissijainen sairauden osallisuuden vuoksi

• LUUYDIN OSALLISTUMINEN: ANC ≥ 500/mm^3

  • HUOMAA: Kasvutekijää ei sallita 7 päivän sisällä ANC:n arvioinnista, ellei sytopenia ole toissijainen sairauden osallisuuden vuoksi

• ILMAN luuytimen osallistumista: Verihiutaleita ≥ 75 000/mm^3

  • HUOMAA: Verihiutaleiden siirtoja ei sallita 7 päivän sisällä verihiutaleiden arvioinnista, ellei sytopenia ole toissijainen sairauden osallisuuden vuoksi

• LUUYDIN OSALLISTUMINEN: Verihiutaleet ≥ 25 000/mm^3

  • HUOMAA: Verihiutaleiden siirtoja ei sallita 7 päivän sisällä verihiutaleiden arvioinnista, ellei sytopenia ole toissijainen sairauden osallisuuden vuoksi
• Kokonaisbilirubiini ≤ 4 x normaalin yläraja (ULN) (jos maksassa on lymfooma tai Gilbertin tauti: ≤ 3 x ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 x ULN (jos lymfooma vaikuttaa maksan: AST ≤ 5 x ULN)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 x ULN (jos lymfooma vaikuttaa maksan: ALT ≤ 5 x ULN)
• Kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min per 24 tunnin virtsatesti tai Cockcroft-Gault-kaava
• JOS ET SAA ANTIOAGULANTEJA: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiini (PT) ≤ 1,5 x ULN
• JOS KÄYTETÄÄN ANTIKOAGULANTTIHOITOA: PT:n on oltava antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella
• JOS EI SAA ANTIKOAGULANTEJA: Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 %
• Keskimääräinen korjattu QT-aika (QTc) (laskettu 3 EKG:sta Friderician kaavalla) ≤ 480 ms

• NAISTEN SYNTÄVÄT: (WOCBP): Negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti

  • Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten suostumus pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (määritelty sellaisiksi, jotka johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa) hoitojakson aikana vähintään 90 päivään viimeisen hoidon jälkeen. pakritinibiannoksen jälkeen ja vähintään 30 päivää viimeisen BTK-estäjän annoksen jälkeen

  • Hedelmällisessä iässä ei ole ollut kirurgisesti steriloitua (miehet ja naiset) tai kuukautisia ei ole ollut yli 1 vuoden ajan (vain naiset) ilman muuta syytä kuin vaihdevuodet
  • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisaste on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohdinsidonta, miehen sterilointi, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet. Huomaa, että oraalisia ehkäisyvalmisteita tai progestiini-injektiota (esim. Depo-Provera) ei pidetä yksinään erittäin tehokkaina ehkäisymenetelminä yhdessä pakritinibin kanssa. vaaditaan lisäestemenetelmä (spermisidigeelillä varustettu pallea tai siittiöitä tappava kondomi), kaksoisestemenetelmät (spermisidigeelillä ja kondomit spermisidillä), kumppanin vasektomia tai täydellinen abstinenssi

Poissulkemiskriteerit:

• Autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto 3 kuukauden sisällä protokollahoidon päivästä 1
• Aikaisempi allogeeninen kantasolusiirto
• Aiempi hoito pakritinibillä tai januskinaasi 2:n (JAK2) estäjillä
• Samanaikainen pirtobrutinibihoito

• Vahvat CYP3A4:n indusoijat/inhibiittorit 14 vuorokauden aikana ennen protokollahoidon päivää 1

  • Huomautus: Lyhyemmät poistumisjaksot voidaan sallia tutkimuksen PI:n suostumuksella edellyttäen, että poistumisjakso on vähintään viisi lääkkeen puoliintumisaikaa ennen protokollahoidon 1. päivää
• Systeeminen hoito lääkkeillä, jotka lisäävät verenvuotoriskiä, ​​mukaan lukien antikoagulantit, verihiutaleiden estäjät (paitsi aspiriiniannokset ≤ 100 mg päivässä), verisuonten endoteelikasvutekijää (anti-VEGF) estävät aineet ja sytokromi C -oksidaasialayksikön päivittäinen käyttö 1 (COX-1), jotka estävät ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID:t) 14 vuorokauden aikana ennen protokollahoidon ensimmäistä päivää
• Systeeminen hoito lääkkeillä, joilla on potentiaalia rytmihäiriöille, 14 päivän kuluessa ennen protokollahoidon ensimmäistä päivää. Lyhyemmät poistumisjaksot voidaan sallia tutkimuksen PI:n suostumuksella edellyttäen, että poistumisjakso on vähintään viisi lääkkeen puoliintumisaikaa ennen protokollahoidon päivää 1

• Systeemistä steroidihoitoa mistä tahansa syystä on vähennettävä ≤ 20 mg:aan/vrk prednisonia tai vastaavaan. Poikkeuksia ovat:

  • Lyhyen (≤ 7 päivää) suuriannoksisten kortikosteroidien (100 mg/vrk prednisoni tai vastaava) käyttö ennen tutkimushoidon aloittamista lymfoomaan liittyvien oireiden hallitsemiseksi
  • Inhaloitavat tai paikalliset steroidit
  • Mineralokortikoidien käyttö ortostaattisen hypotension hallintaan
  • Kortikosteroidien fysiologisten annosten käyttö lisämunuaisen vajaatoiminnan hoitoon
• Merkittävä viimeaikainen verenvuotohistoria, joka on määritelty National Cancer Instituten (NCI) haitallisten tapahtumien yleisiksi terminologiakriteereiksi (CTCAE) luokka ≥ 2 kolmen kuukauden aikana ennen protokollahoidon päivää 1, ellei sitä ole aiheuttanut kiihottava tapahtuma (esim. leikkaus, trauma tai vamma) )
• Tunnetut verenvuotohäiriöt (esim. von Willebrandin tauti tai hemofilia)
• Tekijät, jotka lisäävät QT-ajan pidentymisen riskiä (esim. hypokalemia [määritelty seerumin kaliumarvoksi < 3,0 mEq/l, joka on jatkuvaa ja ei kestä korjausta] tai pitkä QT-ajan oireyhtymä)

• Kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, kuten symptomaattiset rytmihäiriöt, sydämen vajaatoiminta tai sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä seulonnasta, mikä tahansa luokan III tai IV sydänsairaus New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokituksen mukaan tai mikä tahansa luokan C tai D sydänsairaus NYHA:n tavoitearvioinnin määrittelemä sairaus

  • Huomautus: Koehenkilöt, joilla on hallittua, oireetonta eteisvärinää/lepatusta, voivat ilmoittautua tutkimukseen
• Kyvyttömyys niellä ja säilyttää suun kautta otettavaa lääkettä
• Mikä tahansa aktiivinen maha-suolikanavan tai metabolinen sairaus, joka voi merkittävästi häiritä suun kautta otetun lääkkeen imeytymistä
• Aktiivinen tai hallitsematon tulehduksellinen tai krooninen toiminnallinen suolistosairaus, kuten Crohnin tauti, tulehduksellinen suolistosairaus, krooninen ripuli tai krooninen ummetus
• Tunnettu yliherkkyys yhdisteille, joilla on samanlainen kemiallinen koostumus kuin tutkimusaine tai jokin seuraavista inaktiivisista ainesosista: mikrokiteinen selluloosa, polyetyleeniglykoli ja magnesiumstearaatti tai loperamidille tai vastaavalle ripulilääkkeelle
• Lymfooman tunnettu aktiivinen keskushermosto (CNS), mukaan lukien leptomeningeaalinen osallisuus
• Tunnettu progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)
• Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuisuus, jonka luonnollinen historia tai hoito voisi häiritä protokollahoidon turvallisuuden tai tehon arviointia
• Tunnettu aktiivinen bakteeri-, virus-, sieni-, mykobakteeri-, lois- tai muu infektio (lukuun ottamatta kynsien sieni-infektioita) tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä tai mikä tahansa merkittävä infektiojakso (tutkijan arvioimana) 4 viikon sisällä ennen protokollahoidon 1. päivää
• Tunnettu aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio. Testaus tehdään vain potilaille, joilla epäillään olevan infektioita tai altistumista. Potilaat, joilla on aiemmin ollut HBV-infektio (määritelty negatiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeeniksi [HBsAg] ja positiiviseksi hepatiitti B -ydinvasta-aineeksi [HBcAb]), ovat kelvollisia, jos HBV-deoksiribonukleiinihappoa (DNA) ei voida havaita, jos he ovat valmiita DNA-testaukseen päivänä 1. joka sykli ja joka kolmas kuukausi vähintään 12 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitojakson ja asianmukaisen viruslääkityksen jälkeen. Potilaat, jotka ovat positiivisia HCV-vasta-aineelle, ovat kelvollisia, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle (PCR-testaus vaaditaan vain, jos HCV-vasta-ainetesti on positiivinen).
• Tunnettu aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio. Koehenkilöt, joilla on havaitsematon tai määrittämätön HIV-viruskuorma ja CD4 > 200 ja jotka saavat erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART), ovat sallittuja. Testaus tehdään vain potilaille, joilla epäillään olevan infektioita tai altistumista
• VAIN NAISET: Raskaana tai imettävät
• Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan näkemyksen mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen kliinisten tutkimusmenetelmien turvallisuussyistä
• Mahdolliset osallistujat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan kaikkia tutkimusmenettelyjä (mukaan lukien toteutettavuuteen/logistiikkaan liittyvät vaatimustenmukaisuuskysymykset)