재발성 또는 불응성 맨틀세포림프종 환자 치료를 위한 BTK 억제제와 파크리티닙의 병용요법

포함 기준:

• 참가자 및/또는 법적으로 권한을 부여받은 대리인의 문서화된 사전 동의

• 연구 요법을 시작하기 전 종양 병변의 새로운 중심부 또는 절제 생검(치료의 표준으로 수행) 또는 진단적 종양 생검에서 얻은 조직을 기꺼이 제공할 의향이 있어야 합니다.

  • 이용할 수 없는 경우 연구 책임자(PI)의 승인을 받아 예외가 허용될 수 있습니다.
• 연령: ≥ 18세
• 동부 종양 협력 그룹(ECOG) ≤ 2

• 세계보건기구(WHO) 분류에 따라 CD5+, CD20+ 및 면역조직화학(IHC)에 의한 사이클린 D1 발현 또는 형광 제자리 혼성화(FISH) 또는 t(11,14) 전위에 대한 세포유전학 또는 둘 다. 종양이 cyclin D1 발현에 음성인 환자는 MCL 진단의 혈액병리학적 확인을 제공하는 것이 허용됩니다.

  • 이전에 1회 이상의 전신 치료를 받은 후 재발 또는 불응성 질환
  • 재발은 혈액병리학적 검토를 통해 조직학적으로 확인되어야 합니다. 연구 PI 승인이 있으면 예외가 허용될 수 있습니다.
• 환자는 단일 제제 이브루티닙 또는 다른 공유결합 BTK 억제제(예: 아칼라브루티닙, 자누브루티닙)로 치료를 받고 있어야 하며 이전에 BTK 억제제에 대해 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)을 달성해야 하며 진행성 MCL의 증거를 보여야 합니다. 등록할 때

• 루가노 기준에 따라 방사선학적으로 측정 가능한 질병(예: 하나 이상의 질병 결절 부위 ≥ 1.5cm 및/또는 최장 치수 ≥ 1.0cm의 질병 결절외 부위)

  • 측정 가능한 골수 침범 또는 순환계 질환이 확인되었으나 방사선학적으로 측정 가능한 질환이 없는 경우 연구 PI 승인을 통해 예외가 허용될 수 있습니다.
• 이전 항암치료에서 급성 독성 영향(탈모 제외)이 1등급 이하로 완전히 회복됨

• 골수 침범 없음: 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1,000/mm^3

  • 참고: 혈구감소증이 질병 침범으로 인해 이차적으로 발생하지 않는 한 ANC 평가 후 7일 이내에 성장 인자는 허용되지 않습니다.

• 골수 침범: ANC ≥ 500/mm^3

  • 참고: 혈구감소증이 질병 침범으로 인해 이차적으로 발생하지 않는 한 ANC 평가 후 7일 이내에 성장 인자는 허용되지 않습니다.

• 골수 침범이 없는 경우: 혈소판 ≥ 75,000/mm^3

  • 참고: 혈소판 감소증이 질병 침범으로 인해 이차적으로 발생하지 않는 한 혈소판 평가 후 7일 이내에 혈소판 수혈은 허용되지 않습니다.

• 골수 관련: 혈소판 ≥ 25,000/mm^3

  • 참고: 혈소판 감소증이 질병 침범으로 인해 이차적으로 발생하지 않는 한 혈소판 평가 후 7일 이내에 혈소판 수혈은 허용되지 않습니다.
• 총 빌리루빈 ≤ 4 x 정상 상한(ULN)(림프종 또는 길버트병으로 인한 간 침범의 경우: ≤ 3 x ULN)
• 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) ≤ 3 x ULN(림프종에 의한 간 침범의 경우: AST ≤ 5 x ULN)
• 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 3 x ULN(림프종으로 인한 간 침범의 경우: ALT ≤ 5 x ULN)
• 24시간 소변 검사 또는 Cockcroft-Gault 공식당 크레아티닌 청소율 ≥ 30mL/min
• 항응고제를 투여받지 않는 경우: 국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈(PT) ≤ 1.5 x ULN
• 항응고제 치료를 받는 경우: PT는 항응고제의 의도된 사용 범위 내에 있어야 합니다.
• 항응고제를 투여받지 않는 경우: 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤ 1.5 x ULN
• 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 50%
• 평균 보정 QT 간격(QTc)(Fridericia 공식을 사용하여 3회 심전도에서 계산) ≤ 480ms

• 가임기 여성: (WOCBP): 소변 또는 혈청 임신 검사 음성

  • 소변검사에서 양성이거나 음성으로 확인되지 않는 경우에는 혈청임신검사가 필요합니다.

• 마지막 치료 후 최소 90일까지 치료 기간 동안 가임기 여성과 남성이 이성애 성교를 금하거나 매우 효과적인 피임 방법(연간 실패율이 < 1%인 것으로 정의됨)을 사용하겠다는 동의 파크리티닙 투여 및 BTK 억제제 마지막 투여 후 최소 30일까지

  • 폐경기 외에 확인된 원인이 없으며 수술적으로 불임 수술을 받지 않았거나(남성 및 여성) 1년 이상 월경을 하지 않은 것으로 정의되는 가임기(여성만 해당)
  • 연간 실패율이 1% 미만인 피임법의 예로는 양측 난관 결찰, 남성 불임술, 호르몬 방출 자궁내 장치, 구리 자궁내 장치 등이 있습니다. 경구 피임약이나 프로게스틴 주사(예: Depo-Provera)만으로는 파크리티닙과 병용하는 것만으로는 매우 효과적인 피임법으로 간주되지 않습니다. 추가 차단 방법(살정제 젤이 포함된 다이어프램 또는 살정제가 포함된 콘돔), 이중 차단 방법(살정제 젤이 포함된 다이어프램 및 살정제가 포함된 콘돔), 파트너 정관 절제술 또는 완전 금욕이 필요합니다.

제외 기준:

• 프로토콜 치료 1일차부터 3개월 이내 자가 조혈모세포 이식
• 이전 동종 줄기세포 이식
• 파크리티닙 또는 야누스 키나제 2(JAK2) 억제제를 사용한 사전 치료
• 피르토브루티닙과 병용 치료

• 프로토콜 치료 1일 전 14일 이내에 강력한 CYP3A4 유도제/억제제

  • 참고: 휴약 기간이 프로토콜 치료 1일 전 약물의 최소 5반감기인 경우 연구 PI의 승인으로 더 짧은 휴약 기간이 허용될 수 있습니다.
• 항응고제, 항혈소판제(아스피린 일일 100mg 이하 투여 제외), 항혈관 내피 성장 인자(항-VEGF)제, 시토크롬 C 산화효소 서브유닛의 매일 사용 등 출혈 위험을 증가시키는 약물을 사용한 전신 치료 프로토콜 요법 1일 전 14일 이내에 비스테로이드성 항염증제(NSAID)를 억제하는 1(COX-1)
• 프로토콜 치료 1일 전 14일 이내에 부정맥 유발 가능성이 있는 약물을 이용한 전신 치료. 휴약 기간이 프로토콜 치료 1일 전 약물의 최소 5반감기인 경우, 연구 PI의 승인으로 더 짧은 휴약 기간이 허용될 수 있습니다.

• 원인에 관계없이 전신 스테로이드 치료는 프레드니손 20mg/일 이하 또는 이에 상응하는 용량으로 줄여야 합니다. 예외는 다음과 같습니다:

  • 림프종 관련 증상 조절을 위해 연구 요법 시작 전 단기(7일 이내) 고용량 코르티코스테로이드(100mg/일 프레드니손 또는 이에 상응하는 약물) 사용
  • 흡입 또는 국소 스테로이드
  • 기립성 저혈압 관리를 위한 미네랄코르티코이드의 사용
  • 부신 기능부전 관리를 위한 생리학적 용량의 코르티코스테로이드 사용
• 자극적인 사건(예: 수술, 외상 또는 부상)에 의해 촉발되지 않는 한 국립 암 연구소(NCI) 부작용에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) 등급 ≥ 2로 정의된 유의미한 최근 출혈 이력이 프로토콜 치료 1일 전 3개월 이내에 )
• 알려진 출혈 장애(예: 폰빌레브란트병 또는 혈우병)
• QT 간격 연장의 위험을 증가시키는 요인(예: 저칼륨혈증[지속적이고 교정에 불응하는 혈청 칼륨 < 3.0 mEq/L로 정의됨] 또는 긴 QT 간격 증후군 병력)

• 스크리닝 3개월 이내에 증상이 있는 부정맥, 울혈성 심부전 또는 심근경색과 같은 임상적으로 유의미한 심혈관 질환, 뉴욕심장협회(NYHA) 기능 분류에서 정의한 클래스 III 또는 IV 심장 질환, 또는 클래스 C 또는 D 심장 NYHA 객관적 평가에서 정의한 질병

  • 참고: 조절되고 증상이 없는 심방 세동/조동이 있는 피험자는 연구에 등록할 수 있습니다.
• 경구용 약물을 삼키거나 유지할 수 없음
• 경구 약물의 흡수를 크게 방해할 수 있는 활성 위장 또는 대사 상태
• 크론병, 염증성 장질환, 만성 설사 또는 만성 변비와 같은 활동성 또는 조절되지 않는 염증성 또는 만성 기능성 장 장애
• 연구 물질 또는 미정질 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산 마그네슘, 로페라미드 또는 이에 상응하는 지사제와 같은 비활성 성분 중 하나와 유사한 화학 조성의 화합물에 대해 알려진 과민증
• 연수막 침범을 포함하여 림프종으로 인한 활동성 중추신경계 침범이 알려진 경우
• 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)의 알려진 병력
• 자연사 또는 치료가 프로토콜 요법의 안전성 또는 유효성 평가를 방해할 수 있는 이전 또는 동시 악성종양
• 프로토콜 치료 1일 전 4주 이내에 연구 등록 시 또는 주요 감염 에피소드(시험자가 평가한 대로)에서 알려진 활성 박테리아, 바이러스, 진균, 마이코박테리아, 기생충 또는 기타 감염(손발톱바닥의 진균 감염 제외)
• 활동성 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염이 알려진 경우. 감염이나 노출이 의심되는 환자에게만 검사를 실시합니다. HBV 감염 병력이 있는 환자(음성 B형 간염 표면 항원[HBsAg] 및 양성 B형 간염 핵심 항체[HBcAb]로 정의됨)는 HBV 데옥시리보핵산(DNA)이 검출되지 않는 경우, 1일차에 DNA 검사를 받을 의향이 있는 경우 적합합니다. 연구 치료 및 적절한 항바이러스 요법의 마지막 주기 이후 최소 12개월 동안 매 주기 및 매 3개월마다 투여됩니다. HCV 항체에 양성인 환자는 중합효소연쇄반응(PCR)이 HCV RNA에 대해 음성인 경우 적격합니다(PCR 검사는 HCV 항체 검사가 양성인 경우에만 필요함).
• 활동성 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염이 알려진 경우. CD4 > 200으로 검출할 수 없거나 정량할 수 없는 HIV 바이러스 수치가 있고 HAART(고활성 항레트로바이러스 요법) 약물을 복용 중인 피험자는 허용됩니다. 감염 또는 노출이 의심되는 환자에게만 테스트 수행
• 여성만 해당: 임신 또는 모유 수유
• 연구자의 판단에 따라 임상 연구 절차에 대한 안전성 문제로 인해 환자의 임상 연구 참여를 금하는 기타 모든 상태
• 연구자의 의견으로 모든 연구 절차(타당성/물류와 관련된 규정 준수 문제 포함)를 준수할 수 없는 잠재적 참가자