Pacritinib en combinación con un inhibidor de BTK para el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado

• Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia central reciente o por escisión (realizada como estándar de atención) de una lesión tumoral antes de comenzar la terapia del estudio o de biopsias tumorales de diagnóstico.

  • Si no está disponible, se pueden otorgar excepciones con la aprobación del investigador principal (IP) del estudio.
• Edad: ≥ 18 años
• Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2

• Diagnóstico histológicamente confirmado de linfoma de células del manto según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) con un perfil inmunofenotípico característico con CD5+, CD20+ y con expresión de ciclina D1 por inmunohistoquímica (IHC), o positivo por hibridación fluorescente in situ (FISH) o citogenética para la translocación t(11,14), o ambas. Los pacientes cuyo tumor sea negativo para la expresión de ciclina D1 pueden proporcionar confirmación hematopatológica del diagnóstico de MCL.

  • Enfermedad en recaída o refractaria después de al menos 1 línea previa de terapia sistémica
  • La recaída debe haber sido confirmada histológicamente con revisión hematopatológica. Se pueden otorgar excepciones con la aprobación del IP del estudio.
• El paciente debe estar recibiendo tratamiento con ibrutinib como agente único u otro inhibidor covalente de BTK (p. ej., acalabrutinib, zanubrutinib), y debe haber logrado previamente una respuesta completa (CR) o una respuesta parcial (PR) al inhibidor de BTK, y debe mostrar evidencia de MCL progresivo. en el momento de la inscripción

• Enfermedad medible radiográficamente según los criterios de Lugano (p. ej., uno o más sitios ganglionares de enfermedad ≥ 1,5 cm y/o sitios extraganglionares de enfermedad ≥ 1,0 cm en su dimensión más larga)

  • Si se ha confirmado afectación medible de la médula ósea o enfermedad circulante en ausencia de enfermedad medible radiológicamente, se pueden otorgar excepciones con la aprobación del IP del estudio.
• Totalmente recuperado de los efectos tóxicos agudos (excepto alopecia) hasta ≤ grado 1 de una terapia anticancerígena previa

• SIN COMPROMISO DE LA MÉDULA ÓSEA: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm^3

  • NOTA: El factor de crecimiento no está permitido dentro de los 7 días posteriores a la evaluación del RAN a menos que la citopenia sea secundaria a la afectación de la enfermedad.

• CON COMPROMISO DE LA MÉDULA ÓSEA: RAN ≥ 500/mm^3

  • NOTA: El factor de crecimiento no está permitido dentro de los 7 días posteriores a la evaluación del RAN a menos que la citopenia sea secundaria a la afectación de la enfermedad.

• SIN COMPROMISO DE LA MÉDULA ÓSEA: Plaquetas ≥ 75.000/mm^3

  • NOTA: No se permiten transfusiones de plaquetas dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de plaquetas a menos que la citopenia sea secundaria a la afectación de la enfermedad.

• CON COMPROMISO DE MÉDULA ÓSEA: Plaquetas ≥ 25.000/mm^3

  • NOTA: No se permiten transfusiones de plaquetas dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de plaquetas a menos que la citopenia sea secundaria a la afectación de la enfermedad.
• Bilirrubina total ≤ 4 x límite superior normal (LSN) (si hay afectación hepática por linfoma o enfermedad de Gilbert: ≤ 3 x LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 x LSN (si hay afectación hepática por linfoma: AST ≤ 5 x LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x LSN (si hay afectación hepática por linfoma: ALT ≤ 5 x LSN)
• Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min por prueba de orina de 24 horas o fórmula de Cockcroft-Gault
• SI NO RECIBE ANTICOAGULANTES: Índice internacional normalizado (INR) O protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN
• SI ESTÁ EN TERAPIA ANTICOAGULANTE: El PT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
• SI NO RECIBE ANTICOAGULANTES: Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%
• Intervalo QT medio corregido (QTc) (calculado a partir de 3 electrocardiogramas utilizando la fórmula de Fridericia) ≤ 480 ms

• MUJERES EN POTENCIAL FÉRTIL: (WOCBP): Prueba de embarazo en orina o suero negativa

  • Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• Acuerdo de mujeres y hombres en edad fértil para abstenerse de tener relaciones heterosexuales o utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (definido como aquellos que dan como resultado una tasa de fracaso de <1% por año) durante el período de tratamiento hasta al menos 90 días después de la última dosis de pacritinib y hasta al menos 30 días después de la última dosis del inhibidor de BTK

  • Potencial fértil definido como no haber sido esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres) sin otra causa identificada que no sea la menopausia.
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. Tenga en cuenta que los anticonceptivos orales o la inyección de progestina (p. ej., Depo-Provera) por sí solos no se consideran métodos anticonceptivos muy eficaces por sí solos en combinación con pacritinib; Se requiere un método de barrera adicional (diafragma con gel espermicida o condón con espermicida), método de doble barrera (diafragma con gel espermicida y condón con espermicida), vasectomía en pareja o abstinencia total.

Criterios de exclusión:

• Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas dentro de los 3 meses posteriores al día 1 del tratamiento del protocolo
• Alotrasplante previo de células madre
• Tratamiento previo con pacritinib o un inhibidor de janus quinasa 2 (JAK2)
• Tratamiento concomitante con pirtobrutinib

• Inductores/inhibidores potentes de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores al día 1 del tratamiento del protocolo

  • Nota: Se pueden permitir períodos de lavado más cortos con la aprobación del IP del estudio, siempre que el período de lavado sea de al menos cinco vidas medias del fármaco antes del día 1 de la terapia del protocolo.
• Tratamiento sistémico con medicamentos que aumentan el riesgo de hemorragia, incluidos anticoagulantes, agentes antiplaquetarios (excepto dosis de aspirina de ≤ 100 mg por día), agentes antifactor de crecimiento endotelial vascular (anti-VEGF) y uso diario de la subunidad de la citocromo C oxidasa. 1 (COX-1) que inhibe los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Tratamiento sistémico con medicamentos con potencial arritmogénico dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo. Se pueden permitir períodos de lavado más cortos con la aprobación del IP del estudio, siempre que el período de lavado sea de al menos cinco vidas medias del fármaco antes del día 1 de la terapia del protocolo.

• El tratamiento con esteroides sistémicos por cualquier causa debe reducirse gradualmente a ≤ 20 mg/día de prednisona o equivalente. Las excepciones son:

  • Uso de un ciclo breve (≤ 7 días) de corticosteroides en dosis altas (100 mg/día de prednisona o equivalente) antes del inicio de la terapia del estudio para el control de los síntomas relacionados con el linfoma
  • Esteroides inhalados o tópicos
  • Uso de mineralocorticoides para el tratamiento de la hipotensión ortostática.
  • Uso de dosis fisiológicas de corticosteroides para el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal
• Historial de sangrado reciente significativo definido como Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) grado ≥ 2 dentro de los 3 meses anteriores al día 1 de la terapia del protocolo, a menos que sea precipitado por un evento desencadenante (p. ej., cirugía, traumatismo o lesión). )
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand o hemofilia)
• Factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT (p. ej., hipopotasemia [definida como potasio sérico < 3,0 mEq/L que es persistente y refractario a la corrección], o antecedentes de síndrome del intervalo QT prolongado)

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 3 meses posteriores a la detección, cualquier enfermedad cardíaca de clase III o IV según lo define la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA), o cualquier enfermedad cardíaca de clase C o D. enfermedad según lo definido por la Evaluación Objetiva de la NYHA

  • Nota: Los sujetos con fibrilación/aleteo auricular asintomático y controlado pueden inscribirse en el estudio
• Incapacidad para tragar y retener un medicamento oral.
• Cualquier afección gastrointestinal o metabólica activa que pueda interferir significativamente con la absorción de medicamentos orales.
• Trastorno intestinal funcional inflamatorio o crónico activo o no controlado, como enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, diarrea crónica o estreñimiento crónico.
• Hipersensibilidad conocida a compuestos de composición química similar al agente del estudio o cualquiera de los siguientes ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, polietilenglicol y estearato de magnesio, o a loperamida o medicamento antidiarreico equivalente.
• Afectación activa conocida del sistema nervioso central (SNC) por linfoma, incluida la afectación leptomeníngea
• Historia conocida de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
• Neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento podría interferir con la evaluación de seguridad o eficacia de la terapia del protocolo.
• Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección activa conocida (excluidas las infecciones fúngicas de los lechos ungueales) en el momento de la inscripción en el estudio o cualquier episodio importante de infección (según la evaluación del investigador) dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 de la terapia del protocolo.
• Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Las pruebas deben realizarse únicamente en pacientes que se sospecha que tienen infecciones o exposición. Los pacientes con antecedentes de infección por VHB (definida como antígeno de superficie de hepatitis B negativo [HBsAg] y anticuerpo central de hepatitis B [HBcAb] positivo) son elegibles si el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB es indetectable, si están dispuestos a someterse a una prueba de ADN el día 1. de cada ciclo y cada tres meses durante al menos 12 meses después del último ciclo del tratamiento del estudio y la terapia antiviral adecuada. Los pacientes que tienen resultados positivos para los anticuerpos contra el VHC son elegibles si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC (la prueba de PCR solo se requiere si la prueba de anticuerpos contra el VHC es positiva).
• Infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sujetos que tienen una carga viral del VIH indetectable o no cuantificable con CD4> 200 y están recibiendo medicación de terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Las pruebas deben realizarse solo en pacientes sospechosos de tener infecciones o exposición.
• SOLO MUJERES: Embarazadas o en periodo de lactancia
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, es posible que no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidas las cuestiones de cumplimiento relacionadas con la viabilidad/logística)