Pacritinib in combinazione con un inibitore della BTK per il trattamento di pazienti con linfoma mantellare recidivante o refrattario

Criteri di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato

• Essere disposti a fornire tessuto da una biopsia fresca o escissionale (eseguita come standard di cura) di una lesione tumorale prima di iniziare la terapia in studio o da biopsie tumorali diagnostiche

  • Se non disponibili, possono essere concesse eccezioni previa approvazione del ricercatore principale (PI) dello studio
• Età: ≥ 18 anni
• Gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) ≤ 2

• Diagnosi istologicamente confermata di linfoma mantellare secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) con un profilo immunofenotipico caratteristico con CD5+, CD20+ e con espressione della ciclina D1 mediante immunoistochimica (IHC) o positivo mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH) o citogenetica per la traslocazione t(11,14), o entrambe. I pazienti il ​​cui tumore è negativo per l'espressione della ciclina D1 possono fornire la conferma ematopatologica della diagnosi di MCL

  • Malattia recidivante o refrattaria dopo almeno 1 precedente linea di terapia sistemica
  • La recidiva deve essere stata confermata istologicamente con esame ematopatologico. Eccezioni possono essere concesse con l'approvazione del PI dello studio
• Il paziente deve essere in trattamento con ibrutinib in monoterapia o con un altro inibitore covalente della BTK (ad es. acalabrutinib, zanubrutinib) e deve aver precedentemente ottenuto una risposta completa (CR) o una risposta parziale (PR) all'inibitore della BTK e deve mostrare evidenza di MCL progressivo al momento dell'iscrizione

• Malattia radiograficamente misurabile secondo i criteri di Lugano (ad esempio, uno o più siti nodali di malattia ≥ 1,5 cm e/o siti extranodali di malattia ≥ 1,0 cm nella dimensione più lunga)

  • Se il coinvolgimento misurabile del midollo osseo o la malattia circolante sono stati confermati in assenza di malattia misurabile radiograficamente, possono essere concesse eccezioni con l'approvazione dello studio PI
• Completamente guarito dagli effetti tossici acuti (tranne l'alopecia) a ≤ grado 1 rispetto alla precedente terapia antitumorale

• SENZA COINVOLGIMENTO DEL MIDOLLO OSSEO: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm^3

  • NOTA: il fattore di crescita non è consentito entro 7 giorni dalla valutazione dell'ANC, a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia

• CON COINVOLGIMENTO DEL MIDOLLO OSSEO: ANC ≥ 500/mm^3

  • NOTA: il fattore di crescita non è consentito entro 7 giorni dalla valutazione dell'ANC, a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia

• SENZA COINVOLGIMENTO DEL MIDOLLO OSSEO: Piastrine ≥ 75.000/mm^3

  • NOTA: le trasfusioni di piastrine non sono consentite entro 7 giorni dalla valutazione delle piastrine, a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia

• CON COINVOLGIMENTO DEL MIDOLLO OSSEO: Piastrine ≥ 25.000/mm^3

  • NOTA: le trasfusioni di piastrine non sono consentite entro 7 giorni dalla valutazione delle piastrine, a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia
• Bilirubina totale ≤ 4 x limite superiore della norma (ULN) (Se coinvolgimento epatico dovuto a linfoma o malattia di Gilbert: ≤ 3 x ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN (Se coinvolgimento epatico da linfoma: AST ≤ 5 x ULN)
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN (Se coinvolgimento epatico da linfoma: ALT ≤ 5 x ULN)
• Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault
• SE NON SI RICEVONO ANTICOAGULANTI: rapporto internazionale normalizzato (INR) O protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN
• SE IN TERAPIA ANTICOAGULANTE: il PT deve rientrare nel range terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• SE NON SI RICEVONO ANTICOAGULANTI: tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%
• Intervallo QT corretto medio (QTc) (calcolato da 3 elettrocardiogrammi utilizzando la formula di Fridericia) ≤ 480 ms

• DONNE IN POTENZIALE FACILE: (WOCBP): test di gravidanza su siero o urine negativo

  • Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

• Accordo tra le donne e gli uomini in età fertile di astenersi da rapporti eterosessuali o di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (definito come quello che determina un tasso di fallimento < 1% all'anno) durante il periodo di trattamento fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultimo dose di pacritinib e fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di inibitore di BTK

  • Potenziale fertile definita come non sterilizzati chirurgicamente (uomini e donne) o non privi di mestruazioni per > 1 anno (solo donne) senza alcuna causa identificata diversa dalla menopausa
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% annuo comprendono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame. Si noti che i contraccettivi orali o l'iniezione di progestinico (ad es. Depo-Provera) da soli non sono considerati metodi contraccettivi altamente efficaci da soli in combinazione con pacritinib; sono necessari un metodo di barriera aggiuntivo (diaframma con gel spermicida o preservativo con spermicida), metodi a doppia barriera (diaframma con gel spermicida e preservativo con spermicida), vasectomia del partner o astinenza totale

Criteri di esclusione:

• Trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche entro 3 mesi dal primo giorno della terapia del protocollo
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche
• Precedente trattamento con pacritinib o un inibitore della janus chinasi 2 (JAK2).
• Trattamento concomitante con pirtobrutinib

• Forti induttori/inibitori del CYP3A4 nei 14 giorni precedenti il ​​giorno 1 della terapia del protocollo

  • Nota: periodi di washout più brevi possono essere consentiti con l'approvazione del PI dello studio, a condizione che il periodo di washout sia di almeno cinque emivite del farmaco prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Trattamento sistemico con farmaci che aumentano il rischio di sanguinamento, inclusi anticoagulanti, agenti antipiastrinici (ad eccezione di dosaggi di aspirina ≤ 100 mg al giorno), agenti anti-fattore di crescita endoteliale vascolare (anti-VEGF) e uso quotidiano della subunità della citocromo C ossidasi 1 (COX-1) che inibisce i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) entro 14 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Trattamento sistemico con farmaci con potenziale aritmogeno nei 14 giorni precedenti il ​​giorno 1 della terapia del protocollo. Periodi di washout più brevi possono essere consentiti con l'approvazione del PI dello studio, a condizione che il periodo di washout sia di almeno cinque emivite del farmaco prima del giorno 1 della terapia del protocollo

• La terapia steroidea sistemica per qualsiasi causa deve essere ridotta gradualmente a ≤ 20 mg/die di prednisone o equivalente. Le eccezioni sono:

  • Uso di un breve ciclo (≤ 7 giorni) di corticosteroidi ad alte dosi (100 mg/die di prednisone o equivalente) prima dell'inizio della terapia in studio per il controllo dei sintomi correlati al linfoma
  • Steroidi per via inalatoria o topica
  • Uso di mineralcorticoidi per la gestione dell'ipotensione ortostatica
  • Uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi per la gestione dell'insufficienza surrenalica
• Anamnesi recente significativa di sanguinamento definita come grado ≥ 2 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) nei 3 mesi precedenti il ​​giorno 1 del protocollo terapeutico, a meno che non sia precipitato da un evento scatenante (ad es. intervento chirurgico, trauma o lesione )
• Disturbi emorragici noti (ad esempio, malattia di von Willebrand o emofilia)
• Fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT (p. es., ipokaliemia [definita come potassio sierico < 3,0 mEq/L persistente e refrattario alla correzione], o storia di sindrome dell'intervallo QT lungo)

• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 3 mesi dallo screening, qualsiasi malattia cardiaca di classe III o IV come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA), o qualsiasi malattia cardiaca di classe C o D malattia come definita dalla Valutazione Obiettiva della NYHA

  • Nota: i soggetti con fibrillazione/flutter atriale controllato e asintomatico possono iscriversi allo studio
• Incapacità di deglutire e trattenere un farmaco orale
• Qualsiasi condizione gastrointestinale o metabolica attiva che potrebbe interferire in modo significativo con l'assorbimento di farmaci per via orale
• Disturbo intestinale funzionale infiammatorio o cronico attivo o incontrollato come il morbo di Crohn, la malattia infiammatoria intestinale, la diarrea cronica o la stitichezza cronica
• Ipersensibilità nota ai composti con composizione chimica simile all'agente in studio o a uno qualsiasi dei seguenti ingredienti inattivi: cellulosa microcristallina, polietilenglicole e magnesio stearato o alla loperamide o farmaci antidiarroici equivalenti
• Coinvolgimento attivo noto del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del linfoma, compreso il coinvolgimento leptomeningeo
• Anamnesi nota di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
• Tumori maligni precedenti o concomitanti la cui storia naturale o il cui trattamento potrebbero interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia della terapia del protocollo
• Infezione batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo attiva nota (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio o qualsiasi episodio importante di infezione (secondo la valutazione dello sperimentatore) entro 4 settimane prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Infezione attiva nota da virus dell’epatite B (HBV) o da virus dell’epatite C (HCV). Test da eseguire solo su pazienti sospettati di avere infezioni o esposizioni. I pazienti con storia di infezione da HBV (definita come antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e anticorpo core dell'epatite B positivo [HBcAb]) sono idonei se l'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV non è rilevabile, se sono disposti a sottoporsi al test del DNA il giorno 1 di ogni ciclo e ogni tre mesi per almeno 12 mesi dopo l'ultimo ciclo di trattamento in studio e un'appropriata terapia antivirale. I pazienti positivi per gli anticorpi dell'HCV sono idonei se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV (il test PCR è richiesto solo se il test degli anticorpi dell'HCV è positivo).
• Infezione attiva nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Sono ammessi i soggetti che hanno una carica virale HIV non rilevabile o non quantificabile con CD4 > 200 e che assumono farmaci antiretrovirali altamente attivi (HAART). Test da eseguire solo su pazienti sospettati di avere infezioni o esposizioni
• SOLO FEMMINE: In gravidanza o in allattamento
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Potenziali partecipanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)