Pacritinibe em combinação com um inibidor de BTK para o tratamento de pacientes com linfoma de células do manto recidivante ou refratário

Critérios de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado

• Estar disposto a fornecer tecido de um núcleo fresco ou biópsia excisional (realizada como tratamento padrão) de uma lesão tumoral antes de iniciar a terapia do estudo ou de biópsias tumorais diagnósticas

  • Se não estiver disponível, exceções podem ser concedidas com aprovação do investigador principal (PI) do estudo
• Idade: ≥ 18 anos
• Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) ≤ 2

• Diagnóstico histologicamente confirmado de linfoma de células do manto de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) com perfil imunofenotípico característico com CD5+, CD20+ e com expressão de ciclina D1 por imunohistoquímica (IHC) ou positiva por hibridização fluorescente in situ (FISH) ou citogenética para a translocação t(11,14), ou ambas. Pacientes cujo tumor é negativo para expressão de ciclina D1 podem fornecer confirmação hematopatológica do diagnóstico de MCL

  • Doença recidivante ou refratária após pelo menos 1 linha prévia de terapia sistêmica
  • A recidiva deve ter sido confirmada histologicamente com revisão hematopatológica. Exceções podem ser concedidas com aprovação do PI do estudo
• O paciente deve estar recebendo tratamento com ibrutinibe como agente único ou outro inibidor covalente de BTK (por exemplo, acalabrutinibe, zanubrutinibe) e deve ter alcançado anteriormente resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) ao inibidor de BTK e deve mostrar evidência de MCL progressivo no momento da inscrição

• Doença mensurável radiograficamente pelos critérios de Lugano (por exemplo, um ou mais locais nodais de doença ≥ 1,5 cm e/ou locais extranodais de doença ≥ 1,0 cm na maior dimensão)

  • Se o envolvimento mensurável da medula óssea ou doença circulante tiver sido confirmado na ausência de doença mensurável radiograficamente, exceções poderão ser concedidas com aprovação do PI do estudo
• Totalmente recuperado dos efeitos tóxicos agudos (exceto alopecia) até ≤ grau 1 da terapia anticâncer anterior

• SEM ENVOLVIMENTO DA MEDULA ÓSSEA: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm^3

  • NOTA: O fator de crescimento não é permitido dentro de 7 dias após a avaliação ANC, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença

• COM ENVOLVIMENTO DA MEDULA ÓSSEA: ANC ≥ 500/mm^3

  • NOTA: O fator de crescimento não é permitido dentro de 7 dias após a avaliação ANC, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença

• SEM ENVOLVIMENTO DA MEDULA ÓSSEA: Plaquetas ≥ 75.000/mm^3

  • NOTA: As transfusões de plaquetas não são permitidas dentro de 7 dias após a avaliação plaquetária, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença

• COM ENVOLVIMENTO DA MEDULA ÓSSEA: Plaquetas ≥ 25.000/mm^3

  • NOTA: As transfusões de plaquetas não são permitidas dentro de 7 dias após a avaliação plaquetária, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença
• Bilirrubina total ≤ 4 x limite superior do normal (LSN) (se envolvimento hepático por linfoma ou doença de Gilbert: ≤ 3 x LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x LSN (se envolvimento hepático por linfoma: AST ≤ 5 x LSN)
• Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 x LSN (se envolvimento hepático por linfoma: ALT ≤ 5 x LSN)
• Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min por exame de urina de 24 horas ou fórmula de Cockcroft-Gault
• SE NÃO RECEBER ANTICOAGULANTES: Razão normalizada internacional (INR) OU protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN
• SE ESTIVER EM TERAPIA ANTICOAGULANTE: O TP deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• SE NÃO ESTIVER RECEBENDO ANTICOAGULANTES: Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ≤ 1,5 x LSN
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%
• Intervalo QT corrigido médio (QTc) (calculado a partir de 3 eletrocardiogramas usando a fórmula de Fridericia) ≤ 480 ms

• MULHERES COM POTENCIAL PARA REPRODUZIR: (WOCBP): Teste de gravidez de urina ou soro negativo

  • Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez

• Acordo entre mulheres e homens com potencial para engravidar em abster-se de relações heterossexuais ou usar um método anticoncepcional altamente eficaz (definido como aqueles que resultam em uma taxa de falha <1% ao ano) durante o período de tratamento até pelo menos 90 dias após o último dose de pacritinibe e até pelo menos 30 dias após a última dose do inibidor de BTK

  • Potencial para engravidar definido como não ter sido esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não ter tido menstruação por > 1 ano (apenas mulheres) sem causa identificada além da menopausa
  • Exemplos de métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre. Observe que contraceptivos orais ou injeção de progestógeno (por exemplo, Depo-Provera) por si só não são considerados métodos contraceptivos altamente eficazes por si só em combinação com pacritinibe; são necessários um método de barreira adicional (diafragma com gel espermicida ou preservativos com espermicida), métodos de barreira dupla (diafragma com gel espermicida e preservativos com espermicida), vasectomia do parceiro ou abstinência total

Critérios de exclusão:

• Transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas dentro de 3 meses do dia 1 do protocolo de terapia
• Transplante alogênico prévio de células-tronco
• Tratamento prévio com pacritinib ou um inibidor da janus quinase 2 (JAK2)
• Tratamento concomitante com pirtobrutinibe

• Indutores/inibidores fortes do CYP3A4 nos 14 dias anteriores ao dia 1 do protocolo de terapia

  • Nota: Períodos de eliminação mais curtos podem ser permitidos com aprovação do PI do estudo, desde que o período de eliminação seja de pelo menos cinco meias-vidas do medicamento antes do dia 1 do protocolo de terapia
• Tratamento sistêmico com medicamentos que aumentam o risco de sangramento, incluindo anticoagulantes, agentes antiplaquetários (exceto doses de aspirina ≤ 100 mg por dia), agentes antifator de crescimento endotelial vascular (anti-VEGF) e uso diário da subunidade da citocromo C oxidase 1 (COX-1) inibidores de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) nos 14 dias anteriores ao dia 1 do protocolo de terapia
• Tratamento sistêmico com medicamentos com potencial arritmogênico nos 14 dias anteriores ao dia 1 do protocolo de terapia. Períodos de eliminação mais curtos podem ser permitidos com aprovação do PI do estudo, desde que o período de eliminação seja de pelo menos cinco meias-vidas do medicamento antes do dia 1 do protocolo de terapia

• A terapia sistêmica com esteróides por qualquer causa deve ser reduzida gradualmente para ≤ 20 mg/dia de prednisona ou equivalente. As exceções são:

  • Uso de um curso breve (≤ 7 dias) de altas doses de corticosteroides (100 mg/dia de prednisona ou equivalente) antes do início da terapia do estudo para controle dos sintomas relacionados ao linfoma
  • Esteroides inalados ou tópicos
  • Uso de mineralocorticóides para tratamento da hipotensão ortostática
  • Uso de doses fisiológicas de corticosteróides para tratamento da insuficiência adrenal
• Histórico de sangramento recente significativo definido como grau ≥ 2 dos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do Instituto Nacional do Câncer (NCI) nos 3 meses anteriores ao dia 1 do protocolo de terapia, a menos que precipitado por um evento desencadeante (por exemplo, cirurgia, trauma ou lesão )
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand ou hemofilia)
• Fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT (por exemplo, hipocalemia [definida como potássio sérico < 3,0 mEq/L que é persistente e refratário à correção] ou história de síndrome do intervalo QT longo)

• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 3 meses após a triagem, qualquer doença cardíaca de classe III ou IV, conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association (NYHA), ou qualquer doença cardíaca de classe C ou D doença conforme definido pela Avaliação Objetiva da NYHA

  • Nota: Indivíduos com fibrilação/flutter atrial assintomático e controlado podem se inscrever no estudo
• Incapacidade de engolir e reter um medicamento oral
• Qualquer condição gastrointestinal ou metabólica ativa que possa interferir significativamente na absorção de medicamentos orais
• Distúrbio intestinal funcional inflamatório ou crônico ativo ou não controlado, como doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, diarréia crônica ou constipação crônica
• Hipersensibilidade conhecida a compostos de composição química semelhante ao agente do estudo ou a qualquer um dos seguintes ingredientes inativos: celulose microcristalina, polietilenoglicol e estearato de magnésio, ou à loperamida ou medicamento antidiarreico equivalente
• Envolvimento ativo conhecido do sistema nervoso central (SNC) pelo linfoma, incluindo envolvimento leptomeníngeo
• História conhecida de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)
• Malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento possa interferir na avaliação de segurança ou eficácia do protocolo de terapia
• Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas do leito ungueal) no momento da inscrição no estudo ou qualquer episódio importante de infecção (conforme avaliado pelo investigador) dentro de 4 semanas antes do dia 1 do protocolo de terapia
• Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV). Os testes devem ser feitos apenas em pacientes com suspeita de infecções ou exposições. Pacientes com histórico de infecção pelo VHB (definido como antígeno de superfície da hepatite B negativo [HBsAg] e anticorpo central da hepatite B [HBcAb] positivo) são elegíveis se o ácido desoxirribonucléico (DNA) do VHB for indetectável, se estiverem dispostos a se submeter a testes de DNA no dia 1 de cada ciclo e a cada três meses durante pelo menos 12 meses após o último ciclo de tratamento do estudo e terapia antiviral apropriada. Pacientes positivos para anticorpos do HCV são elegíveis se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do HCV (o teste de PCR é necessário apenas se o teste de anticorpos do HCV for positivo).
• Infecção ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Indivíduos com carga viral de HIV indetectável ou não quantificável com CD4> 200 e estão em uso de medicação de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) são permitidos. Testes devem ser feitos apenas em pacientes suspeitos de terem infecções ou exposições
• SOMENTE MULHERES: grávidas ou amamentando
• Qualquer outra condição que possa, no julgamento do Investigador, contraindicar a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança com os procedimentos do estudo clínico
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)