Pakrytynib w skojarzeniu z inhibitorem BTK do leczenia pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza

Kryteria włączenia:

• Udokumentowana świadoma zgoda uczestnika i/lub prawnie upoważnionego przedstawiciela

• Gotowość do dostarczenia tkanki ze świeżej biopsji rdzeniowej lub wycinającej (wykonanej w ramach standardowej opieki) zmiany nowotworowej przed rozpoczęciem badanej terapii lub z biopsji diagnostycznej guza

  • Jeżeli nie jest to możliwe, można przyznać wyjątki za zgodą głównego badacza badania (PI).
• Wiek: ≥ 18 lat
• Wschodnia Spółdzielcza Grupa Onkologiczna (ECOG) ≤ 2

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie chłoniaka z komórek płaszcza zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z charakterystycznym profilem immunofenotypowym z CD5+, CD20+ i ekspresją cykliny D1 metodą immunohistochemiczną (IHC) lub dodatnim wynikiem fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub cytogenetyka translokacji t(11,14) lub obu. Pacjenci, u których guz nie wykazuje ekspresji cykliny D1, mogą przedstawić potwierdzenie hemato-patologiczne rozpoznania MCL

  • Nawrót choroby lub oporność na leczenie po co najmniej 1 wcześniejszej linii leczenia systemowego
  • Nawrót musi zostać potwierdzony histologicznie w badaniu hematopatologicznym. Wyjątki mogą zostać przyznane za zgodą PI badania
• Pacjent musi być leczony pojedynczym lekiem ibrutynibem lub innym kowalencyjnym inhibitorem BTK (np. acalabrutinibem, zanubrutynibem) i musi wcześniej uzyskać całkowitą odpowiedź (CR) lub częściową odpowiedź (PR) na inhibitor BTK oraz musi wykazać objawy postępującego MCL w momencie rejestracji

• Choroba mierzalna radiologicznie według kryteriów z Lugano (np. jedno lub więcej miejsc węzłowych o długości ≥ 1,5 cm i/lub pozawęzłowych miejsc o długości ≥ 1,0 cm w najdłuższym wymiarze)

  • Jeżeli potwierdzono mierzalne zajęcie szpiku kostnego lub chorobę krążeniową przy braku choroby mierzalnej radiologicznie, można dopuścić wyjątki za zgodą PI badania
• Całkowite wyleczenie ostrych skutków toksycznych (z wyjątkiem łysienia) do ≤ stopnia 1 do wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej

• BEZ ZAangażowania szpiku kostnego: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/mm^3

  • UWAGA: Czynnik wzrostu nie jest dozwolony w ciągu 7 dni od oceny ANC, chyba że cytopenia jest wtórna do zaangażowania choroby

• Z ZAangażowaniem szpiku kostnego: ANC ≥ 500/mm^3

  • UWAGA: Czynnik wzrostu nie jest dozwolony w ciągu 7 dni od oceny ANC, chyba że cytopenia jest wtórna do zaangażowania choroby

• BEZ ZAangażowania szpiku kostnego: płytki krwi ≥ 75 000/mm^3

  • UWAGA: Transfuzje płytek krwi nie są dozwolone w ciągu 7 dni od oceny płytek krwi, chyba że cytopenia jest następstwem choroby

• Z ZAangażowaniem szpiku kostnego: płytki krwi ≥ 25 000/mm^3

  • UWAGA: Transfuzje płytek krwi nie są dozwolone w ciągu 7 dni od oceny płytek krwi, chyba że cytopenia jest następstwem choroby
• Bilirubina całkowita ≤ 4 x górna granica normy (GGN) (Jeśli zajęcie wątroby przez chłoniaka lub chorobę Gilberta: ≤ 3 x GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 x GGN (W przypadku zajęcia wątroby przez chłoniaka: AST ≤ 5 x GGN)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 x GGN (W przypadku zajęcia wątroby przez chłoniaka: ALT ≤ 5 x GGN)
• Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min na 24-godzinny test moczu lub wzór Cockcrofta-Gaulta
• JEŚLI NIE OTRZYMASZ ANTYKOAGULANTY: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB protrombina (PT) ≤ 1,5 x GGN
• W PRZYPADKU TERAPII ANTYKOAGULANTOWEJ: PT musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• JEŚLI NIE OTRZYMASZ ANTYKOAGULANTY: Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%
• Średni skorygowany odstęp QT (QTc) (obliczony z 3 elektrokardiogramów przy użyciu wzoru Fridericia) ≤ 480 ms

• KOBIETY W POTENCJALE ROZRODCZYM: (WOCBP): Ujemny test ciążowy w moczu lub surowicy

  • Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy

• Zgoda kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym na powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych lub stosowanie wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń (definiowanej jako metoda powodująca niepowodzenia < 1% rocznie) w okresie leczenia do co najmniej 90 dni po ostatnim dawki pakrytynibu i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki inhibitora BTK

  • Potencjał rozrodczy zdefiniowany jako brak sterylizacji chirurgicznej (mężczyźni i kobiety) lub brak miesiączki przez okres > 1 roku (tylko kobiety) bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza
  • Przykłady metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne zawierające miedź. Należy pamiętać, że same doustne środki antykoncepcyjne lub zastrzyki z progestagenu (np. Depo-Provera) nie są uważane za wysoce skuteczne metody antykoncepcji same w sobie w skojarzeniu z pakrytynibem; wymagana jest dodatkowa metoda barierowa (membrana z żelem plemnikobójczym lub prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym), metody dwubarierowe (membrana z żelem plemnikobójczym i prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym), wazektomia partnerska lub całkowita abstynencja

Kryteria wykluczenia:

• Autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy od pierwszego dnia protokołu terapii
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
• Wcześniejsze leczenie pakrytynibem lub inhibitorem kinazy janusowej 2 (JAK2).
• Jednoczesne leczenie pirtobrutynibem

• Silne induktory/inhibitory CYP3A4 w ciągu 14 dni przed pierwszym dniem terapii objętej protokołem

  • Uwaga: Krótsze okresy wymywania mogą być dozwolone po zatwierdzeniu badania PI, pod warunkiem, że okres wymywania wynosi co najmniej pięć okresów półtrwania leku przed pierwszym dniem terapii objętej protokołem
• Leczenie ogólnoustrojowe lekami zwiększającymi ryzyko krwawień, w tym lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwpłytkowymi (z wyjątkiem aspiryny w dawkach ≤ 100 mg na dobę), lekami przeciw czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego (anty-VEGF) oraz codziennym przyjmowaniem podjednostki oksydazy cytochromu C 1 (COX-1) hamujący niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) w ciągu 14 dni przed pierwszym dniem terapii protokołu
• Leczenie ogólnoustrojowe lekami o potencjale arytmogennym w ciągu 14 dni przed pierwszym dniem terapii protokołu. Krótsze okresy wymywania mogą być dopuszczone za zgodą badanego PI, pod warunkiem, że okres wymywania wynosi co najmniej pięć okresów półtrwania leku przed pierwszym dniem terapii objętej protokołem

• Ogólnoustrojową terapię steroidami z dowolnej przyczyny należy stopniowo zmniejszać do ≤ 20 mg/dobę prednizonu lub dawki równoważnej. Wyjątkami są:

  • Stosowanie krótkiego (≤ 7 dni) leczenia kortykosteroidami w dużych dawkach (100 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika) przed rozpoczęciem badanego leczenia w celu kontroli objawów związanych z chłoniakiem
  • Wziewne lub miejscowe sterydy
  • Zastosowanie mineralokortykoidów w leczeniu niedociśnienia ortostatycznego
  • Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów w leczeniu niewydolności nadnerczy
• Znacząca historia krwawień w ostatnim czasie zdefiniowana jako stopień ≥ 2 według kryteriów CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) według National Cancer Institute (NCI) w ciągu 3 miesięcy przed 1. dniem leczenia objętego protokołem, chyba że zostało ono spowodowane zdarzeniem prowokującym (np. zabiegiem chirurgicznym, urazem lub urazem). )
• Znane zaburzenia krzepnięcia (np. choroba von Willebranda lub hemofilia)
• Czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QT (np. hipokaliemia [definiowana jako utrzymujące się i oporne na korektę stężenie potasu w surowicy < 3,0 mEq/l] lub zespół długiego odstępu QT w wywiadzie)

• Klinicznie istotna choroba układu krążenia, taka jak objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego, jakakolwiek choroba serca klasy III lub IV zgodnie z definicją klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA) lub dowolna choroba serca klasy C lub D choroby zgodnie z definicją obiektywnej oceny NYHA

  • Uwaga: do badania mogą zostać włączeni pacjenci z kontrolowanym, bezobjawowym migotaniem/trzepotaniem przedsionków
• Niemożność połknięcia i zatrzymania leku doustnego
• Każdy aktywny stan żołądkowo-jelitowy lub metaboliczny, który może znacząco zakłócać wchłanianie leków doustnych
• Aktywne lub niekontrolowane zapalenie lub przewlekła czynność jelit, taka jak choroba Leśniowskiego-Crohna, choroba zapalna jelit, przewlekła biegunka lub przewlekłe zaparcie
• Znana nadwrażliwość na związki o składzie chemicznym podobnym do badanego środka lub na którykolwiek z następujących nieaktywnych składników: celuloza mikrokrystaliczna, glikol polietylenowy i stearynian magnezu lub na loperamid lub równoważny lek przeciwbiegunkowy
• Znane zajęcie aktywnego ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka, w tym zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych
• Znana historia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML)
• Występujący lub współistniejący nowotwór złośliwy, którego historia naturalna lub leczenie mogą zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności protokołu terapii
• Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, mykobakteryjna, pasożytnicza lub inna (z wyjątkiem infekcji grzybiczych łożyska paznokcia) w chwili włączenia do badania lub jakikolwiek poważny epizod infekcji (w ocenie badacza) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem terapii objętej protokołem
• Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Badania należy wykonywać wyłącznie u pacjentów podejrzanych o zakażenie lub narażenie. Pacjenci z zakażeniem HBV w wywiadzie (określanym jako ujemny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatnie przeciwciało rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B [HBcAb]) kwalifikują się, jeśli kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) wirusa HBV jest niewykrywalny, jeśli wyrażają chęć poddania się badaniu DNA w pierwszym dniu każdego cyklu i co trzy miesiące przez co najmniej 12 miesięcy po ostatnim cyklu badanego leczenia i odpowiedniej terapii przeciwwirusowej. Do badania kwalifikują się pacjenci, u których wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) jest ujemny na obecność RNA HCV (badanie PCR wymagane jest tylko w przypadku pozytywnego wyniku testu na obecność przeciwciał HCV).
• Znane aktywne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Do badania dopuszczeni są pacjenci z niewykrywalnym lub niewymiernym mianem wirusa HIV o liczbie CD4 > 200 i przyjmujący wysoce aktywną terapię przeciwretrowirusową (HAART). Badania należy wykonywać wyłącznie u pacjentów podejrzanych o infekcję lub ekspozycję
• TYLKO DLA KOBIET: Ciąża lub karmienie piersią
• Każdy inny stan, który w ocenie Badacza byłby przeciwwskazaniem do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa procedur badania klinicznego
• Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką)