切除不能肝細胞癌に対するザンザリンチニブ (XL-092) とデュルバルマブおよびトレメリムマブの併用 (ZENOBIA) (ZENOBIA)

包含基準:

1. 患者は切除不能な肝細胞癌を患っている必要があります。
2. 患者は切除不能な環境での全身療法に対する治療経験がなければなりません。
3. 18 歳以上で ECOG パフォーマンス ステータスが 0 ～ 1
4. 有害事象（AE）が臨床的に有意でない、および/または支持療法（鉱質コルチコステロイドの生理学的代替など）で安定している場合を除き、有害事象（AE）からベースラインまたはグレード1以下の重症度（CTCAE v5）まで回復する。
5. 適切な臓器および骨髄機能。治験治療の初回投与前 14 日以内に以下の臨床検査基準をすべて満たすことに基づく。

6. 尿タンパク質対クレアチニン比 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol) クレアチニン。 アーカイブ腫瘍組織ブロックが利用可能で基準を満たしている場合を除き、スクリーニング/ベースライン時にすべての研究参加者に腫瘍組織の新鮮生検が必要です

   • 教育機関がブロックを解除できない場合には、PI の承認を得ることができることに注意してください。

7. プロトコールの要件を理解し、遵守することができ、インフォームド・コンセント文書に署名している必要があります。
8. 性的に活動的な妊娠可能な被験者とそのパートナーは、研究参加前、研究期間中、および最後の治療投与後の期間（いずれか遅い方）の間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 バリア法（コンドームなど）などの追加の避妊法が必要です。 さらに、男性は精子を提供しないことに同意しなければならず、女性はこれらの同じ期間に生殖を目的とした卵子（卵子、卵母細胞）を提供しないことに同意しなければなりません。
9. 妊娠の可能性のある女性被験者はスクリーニング時に妊娠していてはなりません。 女性被験者は、永久的な不妊手術または文書化された閉経後の状態の基準が満たされない限り、妊娠の可能性があるとみなされます。

除外基準:

1. XL092、PD-1/PD-L1、またはCTLA-4阻害剤による以前の治療。
2. -初回投与前2週間以内に、カボザンチニブ、他のMET、デュアルMET/HGFモノクローナル抗体、MET/HGFチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）、またはその他のVEGFR TKI（治験中のキナーゼ阻害剤を含む）などのあらゆるタイプの小分子キナーゼ阻害剤の投与を受けている。研究治療のこと。
3. -治験治療の最初の投与前の4週間以内に、あらゆる種類の細胞傷害性、生物学的またはその他の全身性抗がん療法（治験を含む）を受けている。
4. 骨転移に対する放射線療法は2週間以内に受け、その他の放射線療法は治験治療の初回投与前4週間以内に受けてください。 -治験治療の初回投与前の6週間以内に放射性核種による全身治療。 以前の放射線療法による臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は対象外です。

5. -既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患がある場合、放射線療法および/または手術（放射線手術を含む）で適切に治療され、治験治療の初回投与前に少なくとも4週間安定している場合を除きます。

   注: 直径 1 cm 未満の孤立した脳病変が偶然所見された被験者は、初回投与前 4 週間にわたって病変が X 線撮影上安定しており、治験責任医師の判断による治療が必要ない場合には、治験責任医師の承認後に適格となる場合があります。

   注: 適格な被験者は神経学的に無症候性であり、治験治療の初回投与時にコルチコステロイド治療を受けていない必要があります。

6. 経口抗凝固剤（例、ワルファリンおよび直接トロンビン阻害剤）および血小板阻害剤（例、クロピドグレル）による抗凝固療法の併用。

   注: 許可されている抗凝固剤は、心臓保護のための低用量アスピリン (現地の該当するガイドラインによる) および低分子量ヘパリン (LMWH) です。 脳転移が既知である被験者には、治療用量のLMWHを投与することは認められていない。 治療用LMWHで治療された被験者は、スクリーニング血小板数が100,000/μLを超えていなければなりません。 注: 被験者は、治験治療の初回投与前の 3 日または 5 半減期のいずれか長い方以内に経口抗凝固薬を中止しなければなりません。

7. -治験治療の最初の投与前の2週間以内に、治験中の疾患を治療するための任意の補助薬剤（例えば、ハーブサプリメントまたは伝統的な漢方薬）。

8. 対象者は、以下の症状を含むがこれらに限定されない、制御不能な重大な併発疾患または最近の疾患を患っている：

   ａ．心血管障害: i.うっ血性心不全 ニューヨーク心臓協会クラス 3 または 4、不安定狭心症、重篤な不整脈（心室粗動、心室細動、トルサード・ド・ポワントなど）。 ii. コントロールされていない高血圧は、最適な降圧治療にもかかわらず、収縮期血圧 (BP) > 140 mm Hg または拡張期 > 90 mm Hg が持続するものとして定義されます。 iii. -研究治療の最初の投与前12か月以内に脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞、またはその他の臨床的に重大な虚血事象。 iv. -肺塞栓症（PE）または深部静脈血栓症（DVT）、または治験治療の初回投与前6か月以内に臨床的に重大な静脈血栓塞栓症または非CVA/TIA動脈血栓塞栓症イベントが以前に発生した。 注: 6 か月以内に DVT と診断された被験者は、スクリーニング時に無症状で安定しており、治験治療の初回投与前に標準治療に従って抗凝固療法が行われている場合に許可されます。 注:事前の抗凝固療法を必要としない被験者も適格である可能性がありますが、研究主任による議論と承認が必要です。 v. 心筋炎の既往歴。 b. 穿孔または瘻孔形成の高いリスクに関連するものを含む胃腸（GI）障害： i．外部内臓から消化管に浸潤した腫瘍

   ii.活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、または急性膵炎 iii． 閉塞の原因が確実に管理され、対象が無症状である場合を除き、6か月以内の腸、胃出口、または膵臓もしくは胆管の急性閉塞 iv． -初回投与前6か月以内に腹腔瘻、胃腸穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍がある。 注: 腹腔内膿瘍が完全に治癒したことは、治験治療の初回投与前に確認する必要があります。 v. 既知の胃または食道静脈瘤

9. -臨床的に重大な血尿、吐血、小さじ0.5ml（2.5ml）を超える赤血球の喀血、または治験薬の初回投与前12週間以内の重大な出血（例：肺出血）のその他の病歴。
10. 空洞性肺病変、または既知の気管内または気管支内疾患の症状。

11. 下大静脈、肺動脈、または大動脈を含むがこれらに限定されない主要血管に侵入した病変。 肝門脈血管系に浸潤する病変を有する被験者が対象となります。 注: 血管内に腫瘍が広がっている被験者（例、腎静脈または下 V の腫瘍血栓）。

    cava) は、主任研究者の承認後に適格となる可能性があります。

12. 安全な研究への参加を妨げるその他の臨床的に重大な障害。

    1. 全身治療を必要とする活動性感染症。 注: 抗生物質による予防的治療は許可されています。
    2. 急性または慢性B型肝炎またはC型肝炎の既知の感染、既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連疾患。
    3. 登録前 1 か月以内に SARS-CoV-2 検査で陽性が判明している、または感染の疑いがある。 注: 登録資格を得るには、対象者が感染から完全に回復したことを証明する必要があります。
    4. 重篤な治癒しない創傷/潰瘍/骨折。 注: 腫瘍に関連した皮膚病変が原因の場合、治癒していない創傷または潰瘍は許可されます。
    5. 吸収不良症候群。
    6. 薬理学的に代償のない、症候性甲状腺機能低下症。
    7. 中等度から重度の肝障害 (Child-Pugh B または C)。
    8. 血液透析または腹膜透析の必要性。
    9. 固形臓器または同種幹細胞移植の病歴。

13. -治験治療の初回投与前8週間以内に大手術を受けた患者。 -治験治療の初回投与前の4週間以内に腹腔鏡下腎切除術を受けた患者。 -治験治療の最初の投与前10日以内に軽度の手術を受けた。 大手術または軽度の手術による完全な創傷治癒は、少なくとも治験治療の初回投与前に行われていなければなりません。

    注: 新鮮な腫瘍生検は、治験治療の初回投与の少なくとも 7 日前に実施する必要があります。 生検を含む以前の外科的処置により臨床的に関連する進行中の合併症を患っている被験者は適格ではない。

14. 研究治療の初回投与前、心電図（ECG）ごとに14日以内のフリデリシア式（QTcF）によって計算された補正QT間隔が男性で450ミリ秒以上、女性で470ミリ秒以上。

    注: ECG 評価は 3 回実行され、QTcF のこれら 3 回の連続結果の平均が適格性の決定に使用されます。

15. 精神疾患の病歴により、プロトコルの要件を遵守したり、インフォームドコンセントを与える能力が妨げられる可能性があります。
16. 妊娠中または授乳中の女性。
17. 錠剤を飲み込むことができない。
18. -研究治療製剤の成分に対する以前に特定されたアレルギーまたは過敏症。
19. -その他の活動性悪性腫瘍、または治験治療の初回投与前2年以内に別の悪性腫瘍と診断された患者。ただし、表在性皮膚がん、または治癒したとみなされて全身療法で治療されなかった局所性の低悪性度腫瘍は除く。 ちなみに、ステージ≤ T2N0M0 およびグリーソンスコア≤ 6 と評価された場合、前立腺がんと診断されることが許可されます。
20. 治験責任医師の意見では、患者の安全性または治験を完了する患者の能力を損なうその他の状態。
21. 免疫抑制剤による長期治療を必要とする活動性の自己免疫疾患、既知の自己免疫疾患、またはその疑いのある自己免疫疾患。 注：I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない皮膚疾患（白斑、乾癬、脱毛症など）、または外部誘因がない場合に再発が予想されない症状を有する被験者は、登録が許可されます。
22. 疾患の臨床的証拠または放射線写真による証拠によって裏付けられる場合、結核感染症の既知の陽性反応。
23. -特発性肺線維症、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤性肺炎、特発性肺炎の病歴、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠。 放射線照射野における放射線肺炎（線維症）の病歴は許可されます。
24. 遊離チロキシン (FT4) が検査室の正常基準範囲外。 FT4 異常を有する無症候性被験者は、研究代表者の承認後に適格となる場合があります。
25. -免疫不全と診断されている、または治験治療の初回投与前の2週間以内に全身ステロイド療法（1日あたりプレドニゾン10mg以上相当）またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている。 コルチコステロイドおよびミネラルコルチコイドの吸入、鼻腔内、関節内、および局所投与は許可されています。 注: 活動性の自己免疫疾患がない場合には、1 日あたりプレドニゾン当量 10 mg を超える副腎置換ステロイドの投与が許可されます。 アレルギー症状（造影剤アレルギーなど）に対する、高用量の全身性コルチコステロイドの一過性の短期使用も許可されています。
26. -治験治療の初回投与前の30日以内に弱毒生ワクチンを投与する。
27. -治験治療の初回投与前の6か月以内に肝性脳症（HE）を記録した患者。
28. -治験治療の初回投与前の6か月以内に臨床的に意味のある腹水（すなわち、穿刺または利尿薬の増量を必要とする腹水）。
29. -治験の初回投与前の28日以内に、手術を含む局所抗がん療法、熱アブレーション、高周波アブレーション（RFA）、マイクロ波アブレーション（MWA）、経動脈化学塞栓術（TACE）、または経動脈的放射線塞栓術（TARE）を含む局所アブレーション療法を受けた被験者処理。
30. チャイルドピュースコア > 7。