Zanzalintinib (XL-092) más Durvalumab y Tremelimumab en el carcinoma hepatocelular irresecable (ZENOBIA) (ZENOBIA)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener carcinoma hepatocelular irresecable.
2. Los pacientes deben no haber recibido tratamiento previo para la terapia sistémica en un entorno irresecable.
3. ≥ 18 años y estado funcional ECOG 0-1
4. Recuperación al valor inicial o gravedad ≤ Grado 1 (CTCAE v5) de eventos adversos (EA), a menos que los EA sean clínicamente no significativos y/o estables con terapia de apoyo (p. ej., reemplazo fisiológico de mineralocorticosteroide).
5. Función adecuada de órganos y médula, basada en el cumplimiento de todos los siguientes criterios de laboratorio dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

6. Relación proteína-creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) de creatinina. Se REQUIEREN biopsias frescas de tejido tumoral para TODOS los participantes del estudio en el momento de la selección o al inicio del estudio, a menos que esté disponible un bloque de tejido tumoral de archivo y cumpla con los criterios.

   • Tenga en cuenta que se puede obtener la aprobación de PI si la institución no puede liberar bloques.

7. Capaz de comprender y cumplir los requisitos del protocolo y debe haber firmado el documento de consentimiento informado.
8. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz antes de ingresar al estudio, durante el curso del estudio y durante los siguientes períodos después de la última dosis de tratamiento (lo que ocurra más tarde). Se requiere un método anticonceptivo adicional, como un método de barrera (por ejemplo, condón). Además, los hombres deben aceptar no donar esperma y las mujeres deben aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción durante estos mismos períodos.
9. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Se considera que las mujeres tienen potencial fértil a menos que se cumplan los criterios de esterilización permanente o estado posmenopáusico documentado.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con XL092, o inhibidores de PD-1/PD-L1 o CTLA-4.
2. Recepción de cualquier tipo de inhibidor de la quinasa de molécula pequeña, como cabozantinib u otros anticuerpos monoclonales MET o Dual MET/HGF o inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) MET/HGF, o cualquier otro TKI VEGFR (incluido el inhibidor de la quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Recibir cualquier tipo de terapia anticancerígena citotóxica, biológica u otra terapia sistémica (incluida la de investigación) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
4. Radioterapia para metástasis óseas dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones continuas clínicamente relevantes debido a radioterapia previa no son elegibles.

5. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se traten adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y se mantengan estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

   Nota: Los sujetos con un hallazgo incidental de una lesión cerebral aislada <1 cm de diámetro pueden ser elegibles después de la aprobación del investigador principal si la lesión es radiográficamente estable durante 4 semanas antes de la primera dosis y no requiere tratamiento según el criterio del investigador.

   Nota: Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

6. Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina e inhibidores directos de la trombina) e inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel).

   Nota: Los anticoagulantes permitidos son aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM). No se permiten dosis terapéuticas de HBPM en sujetos con metástasis cerebrales conocidas. Los sujetos tratados con HBPM terapéutica deben tener un recuento de plaquetas de detección > 100 000/μL. Nota: Los sujetos deben haber discontinuado los anticoagulantes orales dentro de los 3 días o 5 vidas medias antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, lo que sea más largo.

7. Cualquier medicamento complementario (p. ej., suplementos a base de hierbas o medicinas tradicionales chinas) para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

8. El sujeto tiene una enfermedad reciente, intercurrente significativa e incontrolada que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

   a. Trastornos cardiovasculares: i. Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves (p. ej., aleteo ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes). ii. Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo. III. Accidente cerebrovascular (incluido ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio u otro evento isquémico clínicamente significativo dentro de los 12 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. IV. Embolia pulmonar (EP) o trombosis venosa profunda (TVP) o eventos tromboembólicos arteriales venosos o no ACV/AIT clínicamente significativos previos dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Se permiten sujetos con un diagnóstico de TVP dentro de los 6 meses si son asintomáticos y estables en el momento de la selección y tratados con anticoagulación según el estándar de atención antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los sujetos que no requieran terapia de anticoagulación previa pueden ser elegibles, pero deben ser discutidos y aprobados por el investigador principal. v. Historia previa de miocarditis. b. Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas: i. Tumores que invaden el tracto gastrointestinal desde vísceras externas

   ii. Úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática o pancreatitis aguda iii. Obstrucción aguda del intestino, salida gástrica o conducto pancreático o biliar dentro de los 6 meses, a menos que la causa de la obstrucción se maneje definitivamente y el sujeto esté asintomático iv. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis. Nota: Se debe confirmar la curación completa de un absceso intraabdominal antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. v. Várices gástricas o esofágicas conocidas

9. Hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativas de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja, u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
10. Lesiones pulmonares cavitantes o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial.

11. Lesiones que invaden vasos sanguíneos importantes, incluidos, entre otros, la vena cava inferior, la arteria pulmonar o la aorta. Son elegibles los sujetos con lesiones que invaden la vasculatura portal hepática. Nota: Los sujetos con extensión tumoral intravascular (p. ej., trombo tumoral en la vena renal o V.

    cava) puede ser elegible después de la aprobación del investigador principal.

12. Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían una participación segura en el estudio.

    1. Infección activa que requiere tratamiento sistémico. Nota: Se permite el tratamiento profiláctico con antibióticos.
    2. Infección conocida por hepatitis B o C aguda o crónica, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
    3. Prueba positiva conocida o sospecha de infección por SARS-CoV-2 dentro del mes anterior a la inscripción. Nota: se requiere demostración de que el sujeto se ha recuperado completamente de la infección para ser elegible para la inscripción.
    4. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza. Nota: se permiten heridas o úlceras que no cicatrizan si se deben a lesiones cutáneas asociadas a tumores.
    5. Síndrome de malabsorción.
    6. Hipotiroidismo sintomático, farmacológicamente descompensado.
    7. Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).
    8. Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
    9. Historia de trasplante de órgano sólido o alotrasplante de células madre.

13. Cirugía mayor dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nefrectomía laparoscópica previa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugía menor dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. La curación completa de la herida de una cirugía mayor o menor debe haberse producido al menos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

    Nota: Se deben realizar biopsias de tumores frescos al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones continuas clínicamente relevantes de procedimientos quirúrgicos previos, incluidas biopsias, no son elegibles.

14. Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms para hombres o > 470 para mujeres dentro de los 14 días por electrocardiograma (ECG) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

    Nota: Se realizarán evaluaciones de ECG por triplicado y se utilizará el promedio de estos 3 resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad.

15. Historial de enfermedad psiquiátrica que pueda interferir con la capacidad para cumplir con los requisitos del protocolo o dar consentimiento informado.
16. Hembras gestantes o lactantes.
17. Incapacidad para tragar comprimidos.
18. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.
19. Cualquier otra neoplasia maligna activa o diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado que se consideren curados y no tratados con terapia sistémica. Se permite el cáncer de próstata diagnosticado incidentalmente si se evalúa como estadio ≤ T2N0M0 y puntuación de Gleason ≤ 6.
20. Otras condiciones que, a juicio del Investigador, comprometerían la seguridad del paciente o la capacidad del paciente para completar el estudio.
21. Cualquier enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada que requiera tratamiento a largo plazo con medicamentos inmunosupresores. Nota: Se permite la inscripción de sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
22. Prueba positiva conocida para infección por tuberculosis si está respaldada por evidencia clínica o radiográfica de la enfermedad.
23. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
24. Tiroxina libre (FT4) fuera del rango de referencia normal de laboratorio. Los sujetos asintomáticos con anomalías de FT4 pueden ser elegibles después de la aprobación del investigador principal.
25. Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permiten corticosteroides y mineralocorticoides inhalados, intranasales, intraarticulares y tópicos. Nota: Se permiten dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalente de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa. También se permite el uso transitorio a corto plazo de dosis más altas de corticosteroides sistémicos para afecciones alérgicas (p. ej., alergia al contraste).
26. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
27. Encefalopatía hepática (EH) documentada dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
28. Ascitis clínicamente significativa (es decir, ascitis que requiere paracentesis o aumento de diuréticos) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
29. Sujetos que hayan recibido cualquier terapia anticancerígena local, incluida cirugía, terapias ablativas regionales que incluyen ablación térmica, ablación por radiofrecuencia (RFA), ablación por microondas (MWA), quimioembolización transarterial (TACE) o radioembolización transarterial (TARE) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del estudio. tratamiento.
30. Puntuación de Child Pugh > 7.