Zanzalintinibe (XL-092) mais Durvalumabe e Tremelimumabe em carcinoma hepatocelular irressecável (ZENOBIA) (ZENOBIA)

Critérios de inclusão:

1. Os pacientes devem ter carcinoma hepatocelular irressecável.
2. Os pacientes devem ser virgens de tratamento para terapia sistêmica no ambiente irressecável.
3. ≥ 18 anos e status de desempenho ECOG 0-1
4. Recuperação para a linha de base ou gravidade ≤ Grau 1 (CTCAE v5) de eventos adversos (EAs), a menos que os EAs sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​em terapia de suporte (por exemplo, reposição fisiológica de mineralocorticosteróide).
5. Função adequada de órgãos e medula, com base no cumprimento de todos os seguintes critérios laboratoriais dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

6. Proporção proteína-creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) de creatinina. Biópsias de tecido tumoral fresco são NECESSÁRIAS para TODOS os participantes do estudo na triagem/linha de base, a menos que um bloco de tecido tumoral de arquivo esteja disponível e atenda aos critérios

   • Observe que a aprovação do PI pode ser obtida se a instituição não conseguir liberar bloqueios.

7. Capaz de compreender e cumprir os requisitos do protocolo e deve ter assinado o documento de consentimento informado.
8. Sujeitos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz antes da entrada no estudo, durante o curso do estudo e pelos períodos seguintes após a última dose de tratamento (o que ocorrer depois). É necessário um método contraceptivo adicional, como um método de barreira (por exemplo, preservativo). Além disso, os homens devem concordar em não doar esperma e as mulheres devem concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução durante esses mesmos períodos.
9. Mulheres com potencial para engravidar não devem estar grávidas no momento da triagem. As mulheres são consideradas com potencial para engravidar, a menos que a esterilização permanente ou os critérios documentados de status de pós-menopausa sejam atendidos.

Critérios de exclusão:

1. Tratamento prévio com inibidores XL092 ou PD-1/PD-L1 ou CTLA-4.
2. Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena, como cabozantinibe ou outros anticorpos monoclonais MET ou Dual MET/HGF ou inibidores de tirosina quinase (TKIs) MET/HGF ou quaisquer outros TKIs VEGFR (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Recebimento de qualquer tipo de terapia anticâncer citotóxica, biológica ou outra terapia sistêmica anticâncer (incluindo experimental) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
4. Radioterapia para metástases ósseas dentro de 2 semanas, qualquer outra radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações contínuas clinicamente relevantes de radioterapia anterior não são elegíveis.

5. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que sejam tratadas adequadamente com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   Nota: Indivíduos com um achado incidental de uma lesão cerebral isolada <1 cm de diâmetro podem ser elegíveis após a aprovação do Investigador Principal se a lesão estiver radiograficamente estável por 4 semanas antes da primeira dose e não exigir tratamento de acordo com o julgamento do Investigador.

   Nota: Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo.

6. Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina e inibidores diretos da trombina) e inibidores plaquetários (por exemplo, clopidogrel).

   Nota: Os anticoagulantes permitidos são aspirina em baixas doses para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM). Doses terapêuticas de HBPM não são permitidas em indivíduos com metástases cerebrais conhecidas. Os indivíduos tratados com HBPM terapêutica devem ter uma contagem de plaquetas de triagem > 100.000/μL. Nota: Os indivíduos devem ter descontinuado os anticoagulantes orais dentro de 3 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira dose do tratamento do estudo, o que for mais longo.

7. Quaisquer medicamentos complementares (por exemplo, suplementos de ervas ou medicamentos tradicionais chineses) para tratar a doença em estudo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

8. O sujeito tem doença intercorrente ou recente não controlada e significativa, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

   um. Distúrbios cardiovasculares: i. Insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina de peito instável, arritmias cardíacas graves (por exemplo, vibração ventricular, fibrilação ventricular, Torsades de pointes). ii. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica, apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal. iii. AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio ou outro evento isquêmico clinicamente significativo dentro de 12 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. 4. Embolia pulmonar (EP) ou trombose venosa profunda (TVP) ou eventos tromboembólicos arteriais venosos ou não AVC/AIT clinicamente significativos anteriores nos 6 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Indivíduos com diagnóstico de TVP dentro de 6 meses são permitidos se assintomáticos e estáveis ​​na triagem e tratados com anticoagulação de acordo com o padrão de tratamento antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Sujeitos que não necessitam de terapia anticoagulante prévia podem ser elegíveis, mas devem ser discutidos e aprovados pelo Investigador Principal. v. História prévia de miocardite. b. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a um alto risco de perfuração ou formação de fístulas: i. Tumores que invadem o trato gastrointestinal a partir de vísceras externas

   ii. Úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática ou pancreatite aguda iii. Obstrução aguda do intestino, saída gástrica ou ducto pancreático ou biliar dentro de 6 meses, a menos que a causa da obstrução seja definitivamente tratada e o indivíduo esteja assintomático iv. Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose. Nota: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo. v. Varizes gástricas ou esofágicas conhecidas

9. Hematúria, hematêmese ou hemoptise clinicamente significativa de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
10. Lesões pulmonares cavitantes ou manifestação conhecida de doença endotraqueal ou endobrônquica.

11. Lesões que invadem vasos sanguíneos importantes, incluindo, mas não se limitando a, veia cava inferior, artéria pulmonar ou aorta. Indivíduos com lesões invadindo a vasculatura portal hepática são elegíveis. Nota: Indivíduos com extensão tumoral intravascular (por exemplo, trombo tumoral na veia renal ou V.

    cava) podem ser elegíveis após a aprovação do Investigador Principal.

12. Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

    1. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico. Nota: O tratamento profilático com antibióticos é permitido.
    2. Infecção conhecida por hepatite B ou C aguda ou crônica, doença conhecida relacionada ao vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
    3. Teste positivo conhecido ou suspeita de infecção por SARS-CoV-2 um mês antes da inscrição. Nota: é necessária a demonstração de que o sujeito se recuperou totalmente da infecção para ser elegível para inscrição
    4. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza. Nota: feridas ou úlceras que não cicatrizam são permitidas se forem causadas por lesões cutâneas associadas a tumores.
    5. Síndrome de má absorção.
    6. Hipotireoidismo sintomático e farmacologicamente descompensado.
    7. Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
    8. Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal.
    9. História de transplante de órgão sólido ou células-tronco alogênicas.

13. Cirurgia de grande porte 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nefrectomia laparoscópica prévia nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. Pequena cirurgia dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cicatrização completa de feridas de cirurgia grande ou pequena deve ter ocorrido pelo menos antes da primeira dose do tratamento do estudo.

    Nota: Biópsias tumorais recentes devem ser realizadas pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações contínuas clinicamente relevantes de procedimentos cirúrgicos anteriores, incluindo biópsias, não são elegíveis.

14. Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms para homens ou > 470 para mulheres dentro de 14 dias por eletrocardiograma (ECG) antes da primeira dose do tratamento do estudo.

    Nota: Avaliações de ECG em triplicado serão realizadas e a média desses 3 resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade.

15. História de doença psiquiátrica que pode interferir na capacidade de cumprir os requisitos do protocolo ou dar consentimento informado.
16. Mulheres grávidas ou lactantes.
17. Incapacidade de engolir comprimidos.
18. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada aos componentes das formulações do tratamento do estudo.
19. Qualquer outra malignidade ativa ou diagnóstico de outra malignidade dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para cânceres de pele superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica. O câncer de próstata com diagnóstico incidental é permitido se avaliado como estágio ≤ T2N0M0 e pontuação de Gleason ≤ 6.
20. Outras condições, que na opinião do Investigador, comprometeriam a segurança do paciente ou a capacidade do paciente de concluir o estudo.
21. Qualquer doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita que requeira tratamento de longo prazo com medicamentos imunossupressores. Nota: Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
22. Teste conhecido positivo para infecção tuberculosa se apoiado por evidência clínica ou radiográfica da doença.
23. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por medicamentos, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
24. Tiroxina livre (FT4) fora da faixa de referência normal do laboratório. Indivíduos assintomáticos com anormalidades no FT4 podem ser elegíveis após aprovação do Investigador Principal.
25. Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos (> 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nas 2 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. Corticosteróides e mineralocorticóides inalados, intranasais, intra-articulares e tópicos são permitidos. Nota: Doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes de prednisona são permitidas na ausência de doença autoimune ativa. O uso transitório de curto prazo de doses mais altas de corticosteróides sistêmicos para condições alérgicas (por exemplo, alergia ao contraste) também é permitido.
26. Administração de uma vacina viva atenuada 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
27. Encefalopatia hepática (HE) documentada dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
28. Ascite clinicamente significativa (ou seja, ascite que requer paracentese ou aumento de diuréticos) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
29. Indivíduos que receberam qualquer terapia anticâncer local, incluindo cirurgia, terapias ablativas regionais, incluindo ablação térmica, ablação por radiofrequência (RFA), ablação por micro-ondas (MWA), quimioembolização transarterial (TACE) ou radioembolização transarterial (TARE) dentro de 28 dias antes da primeira dose do estudo tratamento.
30. Pontuação de Child Pugh > 7.