Zanzalintinib (XL-092) Plus Durvalumab ja Tremelimumab ei-leikkauskelvottomassa maksasolukarsinoomassa (ZENOBIA) (ZENOBIA)

Sisällön kriteerit:

1. Potilailla on oltava ei-leikkattava hepatosellulaarinen karsinooma.
2. Potilaiden on oltava aiemmin hoitamattomia systeemisessä hoidossa, jota ei voida leikata.
3. ≥ 18 vuotta ja ECOG-suorituskykytila ​​0-1
4. Palautuminen lähtötilanteeseen tai ≤ asteen 1 vaikeusasteeseen (CTCAE v5) haittatapahtumista (AE), elleivät haittatapahtumat ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa (esim. mineralokortikosteroidin fysiologinen korvaaminen).
5. Riittävä elinten ja ytimen toiminta perustuu siihen, että kaikki seuraavat laboratoriokriteerit täyttyvät 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

6. Virtsan proteiini-kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatiniini. Tuoreesta kasvainkudoksesta otettu biopsia TARVITAAN KAIKILTA tutkimukseen osallistuneilta seulonnassa/perustilanteessa, ellei saatavilla ole arkistoitua kasvainkudosblokkia ja se täytä kriteerit

   • Huomaa, että PI-hyväksyntä voidaan saada, jos laitos ei pysty vapauttamaan lohkoja.

7. Pystyy ymmärtämään ja noudattamaan protokollan vaatimuksia ja hänen on allekirjoitettava tietoinen suostumusasiakirja.
8. Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisten koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ennen tutkimukseen tuloa, tutkimuksen aikana ja seuraavien ajanjaksojen ajan viimeisen hoitoannoksen jälkeen (sen mukaan kumpi on myöhempi). Tarvitaan lisäehkäisymenetelmä, kuten estemenetelmä (esim. kondomi). Lisäksi miesten on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä ja naisten on suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja (munasoluja, oosyyttejä) lisääntymistarkoituksessa samoina ajanjaksoina.
9. Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa olla raskaana seulonnassa. Naishenkilöiden katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, elleivät pysyvän steriloinnin tai dokumentoidut postmenopausaalisen statuskriteerit täyty.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi hoito XL092- tai PD-1/PD-L1- tai CTLA-4-estäjillä.
2. Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin, kuten kabotsantinibin tai muiden MET- tai kaksois-MET/HGF-monoklonaalisten vasta-aineiden tai MET/HGF-tyrosiinikinaasin estäjien (TKI) tai minkä tahansa muun VEGFR TKI:n (mukaan lukien tutkittava kinaasi-inhibiittori) vastaanotto 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta opintohoidosta.
3. Kaiken tyyppisen sytotoksisen, biologisen tai muun systeemisen syövän vastaisen hoidon (mukaan lukien tutkimus) vastaanottaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
4. Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä, mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeeminen radionuklidihoito 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia.

5. Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, ellei niitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja stabiili vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

   Huomautus: Koehenkilöt, joilla on satunnaisesti havaittu eristetty aivoleesio, jonka halkaisija on < 1 cm, voivat olla kelvollisia päätutkijan hyväksynnän jälkeen, jos leesio on radiografisesti stabiili 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta eikä vaadi hoitoa tutkijan arvion mukaan.

   Huomautus: Soveltuvien koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen aikana.

6. Samanaikainen antikoagulaatio oraalisten antikoagulanttien (esim. varfariini ja suorat trombiinin estäjät) ja verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa.

   Huomautus: Sallittuja antikoagulantteja ovat sydänsuojaukseen käytettävä pieniannoksinen aspiriini (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) ja pienimolekyylipainoiset hepariinit (LMWH). LMWH:n terapeuttiset annokset eivät ole sallittuja henkilöillä, joilla on tunnettuja aivometastaaseja. Terapeuttisella LMWH:lla hoidettujen potilaiden verihiutaleiden seulontamäärän on oltava > 100 000/μl. Huomautus: Koehenkilöiden on oltava lopettaneet oraaliset antikoagulantit 3 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta sen mukaan, kumpi on pidempi.

7. Kaikki täydentävät lääkkeet (esim. yrttilisät tai perinteiset kiinalaiset lääkkeet) tutkittavan taudin hoitoon 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

8. Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat tilat:

   a. Sydän- ja verisuonihäiriöt: i. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt (esim. kammiovärinä, kammiovärinä, Torsades de pointes). ii. Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta. iii. Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti tai muu kliinisesti merkittävä iskeeminen tapahtuma 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. iv. Keuhkoembolia (PE) tai syvä laskimotromboosi (DVT) tai aikaisemmat kliinisesti merkittävät laskimotromboemboliset tapahtumat tai ei-CVA/TIA-valtimotromboemboliset tapahtumat 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Koehenkilöt, joilla on DVT-diagnoosi 6 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos he ovat oireettomia ja vakaita seulonnassa ja joita hoidetaan antikoagulaatiolla hoidon standardien mukaisesti ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Koehenkilöt, jotka eivät vaadi aikaisempaa antikoagulaatiohoitoa, voivat olla kelvollisia, mutta päätutkijan on keskusteltava ja hyväksyttävä heistä. v. Aiempi sydänlihastulehdus. b. Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaation tai fistulin muodostumisen riski: i. Kasvaimet, jotka tunkeutuvat ruoansulatuskanavaan ulkoisista sisäelimistä

   ii. Aktiivinen peptinen haavasairaus, tulehduksellinen suolistosairaus, divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäkkeen tulehdus tai akuutti haimatulehdus iii. Akuutti suolen, mahalaukun tai haiman tai sappitiehyen tukos 6 kuukauden sisällä, ellei tukosten syytä ole saatu lopullisesti hoidettua ja potilas on oireeton iv. Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta. Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. v. Tunnetut mahalaukun tai ruokatorven suonikohjut

9. Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
10. Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus.

11. Vauriot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, alempi onttolaskimo, keuhkovaltimo tai aortta. Potilaat, joilla on maksan portaalin verisuonistoon tunkeutuvia vaurioita, ovat kelvollisia. Huomautus: Koehenkilöt, joilla on intravaskulaarinen kasvain laajeneminen (esim. kasvaintukos munuaislaskimossa tai inferiori V.

    cava) voivat olla kelvollisia päätutkijan hyväksynnän jälkeen.

12. Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen.

    1. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa. Huomautus: Ennaltaehkäisevä antibioottihoito on sallittu.
    2. Tunnettu akuutti tai krooninen hepatiitti B tai C infektio, tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS) liittyvä sairaus.
    3. Tunnettu positiivinen testi SARS-CoV-2-tartunnan varalta tai epäilty infektio kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista. Huomautus: potilas on todistettava, että hän on täysin toipunut infektiosta, jotta hän voi ilmoittautua
    4. Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma. Huomautus: paranemattomat haavat tai haavaumat ovat sallittuja, jos ne johtuvat kasvaimeen liittyvistä ihovaurioista.
    5. Imeytymishäiriö.
    6. Farmakologisesti kompensoimaton, oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta.
    7. Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C).
    8. Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin tarve.
    9. Aiemmat kiinteän elimen tai allogeeniset kantasolusiirrot.

13. Suuri leikkaus 8 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Aiempi laparoskooppinen nefrektomia 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Pieni leikkaus 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Suuren tai pienemmän leikkauksen aiheuttaman haavan täydellisen parantumisen on täytynyt tapahtua vähintään ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

    Huomautus: Tuoreet kasvainbiopsiat tulee ottaa vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmista kirurgisista toimenpiteistä, mukaan lukien biopsiat, eivät ole kelvollisia.

14. Friderician kaavalla laskettu korjattu QT-aika (QTcF) > 450 ms miehillä tai > 470 naisilla 14 päivän sisällä EKG:tä kohti ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

    Huomautus: EKG-arvioinnit suoritetaan kolmesti, ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvoa käytetään kelpoisuuden määrittämiseen.

15. Aiempi psykiatrinen sairaus, joka todennäköisesti häiritsee kykyä noudattaa protokollan vaatimuksia tai antaa tietoon perustuva suostumus.
16. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
17. Kyvyttömyys niellä tabletteja.
18. Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitovalmisteiden komponenteille.
19. Mikä tahansa muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain tai toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, paitsi pinnalliset ihosyövät tai paikalliset, heikkolaatuiset kasvaimet, jotka katsotaan parantuneiksi ja joita ei ole hoidettu systeemisellä hoidolla. Satunnaisesti diagnosoitu eturauhassyöpä on sallittu, jos sen vaihe on ≤ T2N0M0 ja Gleason-pistemäärä ≤ 6.
20. Muut olosuhteet, jotka tutkijan näkemyksen mukaan vaarantaisivat potilaan turvallisuuden tai potilaan kyvyn suorittaa tutkimus loppuun.
21. Mikä tahansa aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus, joka vaatii pitkäaikaista hoitoa immunosuppressiivisilla lääkkeillä. Huomautus: Ilmoittautua voivat henkilöt, joilla on tyypin I diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvausta, ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, tai tilat, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta.
22. Tunnettu positiivinen testi tuberkuloosiinfektiolle, jos sitä tukee kliininen tai röntgenkuvaus sairaudesta.
23. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttö aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT). Säteilykeuhkotulehduksen esiintyminen säteilykentällä (fibroosi) on sallittu.
24. Vapaa tyroksiini (FT4) laboratorion normaalin vertailualueen ulkopuolella. Oireettomat henkilöt, joilla on FT4-poikkeavuuksia, voivat olla kelvollisia päätutkijan hyväksynnän jälkeen.
25. Immuunivajausdiagnoosi tai hän saa systeemistä steroidihoitoa (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Inhaloitavat, intranasaaliset, intraartikulaariset ja paikalliset kortikosteroidit ja mineralokortikoidit ovat sallittuja. Huomautus: Lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole. Myös ohimenevä lyhytaikainen suurempien systeemisten kortikosteroidiannosten käyttö allergisiin tiloihin (esim. varjoaineallergia) on sallittu.
26. Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
27. Dokumentoitu hepaattinen enkefalopatia (HE) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
28. Kliinisesti merkittävä askites (eli askites, joka vaatii paracenteesia tai diureettien lisääntymistä) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
29. Potilaat, jotka ovat saaneet mitä tahansa paikallista syöpähoitoa, mukaan lukien leikkaus, alueellisia ablaatiohoitoja, mukaan lukien lämpöablaatio, radiotaajuusablaatio (RFA), mikroaaltoablaatio (MWA) transvaltimon kemoembolisaatio (TACE) tai transarteriaalinen radioembolisaatio (TARE) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta hoitoon.
30. Child Pugh -pisteet > 7.