Zanzalintinib (XL-092) plus Durvalumab und Tremelimumab bei inoperablem hepatozellulärem Karzinom (ZENOBIA) (ZENOBIA)

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen ein inoperables hepatozelluläres Karzinom haben.
2. Für eine systemische Therapie im inoperablen Umfeld müssen die Patienten behandlungsnaiv sein.
3. ≥ 18 Jahre und ECOG-Leistungsstatus 0-1
4. Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Schweregrad 1 (CTCAE v5) nach unerwünschten Ereignissen (UE), es sei denn, die UE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder unter unterstützender Therapie (z. B. physiologischer Ersatz von Mineralokortikosteroiden) stabil.
5. Angemessene Organ- und Markfunktion, basierend auf der Erfüllung aller folgenden Laborkriterien innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

6. Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) Kreatinin. Frische Tumorgewebebiopsien sind für ALLE Studienteilnehmer zum Screening/zu Studienbeginn ERFORDERLICH, es sei denn, ein archivierter Tumorgewebeblock ist verfügbar und erfüllt die Kriterien

   • Beachten Sie, dass eine PI-Genehmigung eingeholt werden kann, wenn die Institution nicht in der Lage ist, Sperren freizugeben.

7. Kann die Protokollanforderungen verstehen und einhalten und muss die Einverständniserklärung unterschrieben haben.
8. Sexuell aktive, fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen vor Studienbeginn, im Verlauf der Studie und für die darauffolgende Zeit nach der letzten Behandlungsdosis (je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt) einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen. Eine zusätzliche Verhütungsmethode, beispielsweise eine Barrieremethode (z. B. Kondom), ist erforderlich. Darüber hinaus müssen Männer zustimmen, in diesen Zeiträumen keine Spermien zu spenden, und Frauen müssen zustimmen, keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zweck der Fortpflanzung zu spenden.
9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen zum Zeitpunkt des Screenings nicht schwanger sein. Weibliche Probanden gelten als gebärfähig, sofern keine dauerhafte Sterilisation oder dokumentierte postmenopausale Statuskriterien erfüllt sind.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit XL092 oder PD-1/PD-L1- oder CTLA-4-Inhibitoren.
2. Erhalt jeglicher Art von niedermolekularen Kinase-Inhibitoren wie Cabozantinib oder anderen monoklonalen MET- oder dualen MET/HGF-Antikörpern oder MET/HGF-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) oder anderen VEGFR-TKIs (einschließlich in der Prüfphase befindlicher Kinase-Inhibitoren) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Erhalt jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfpräparaten) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
4. Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Personen mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aufgrund einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.

5. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankungen, es sei denn, sie werden ausreichend mit Strahlentherapie und/oder einer Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt und sind vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mindestens 4 Wochen lang stabil.

   Hinweis: Probanden, bei denen zufällig eine isolierte Hirnläsion mit einem Durchmesser von < 1 cm festgestellt wird, können nach Genehmigung durch den Hauptprüfarzt in Frage kommen, wenn die Läsion vor der ersten Dosis vier Wochen lang radiologisch stabil ist und nach Einschätzung des Prüfarztes keine Behandlung erfordert.

   Hinweis: Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.

6. Gleichzeitige Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin und direkten Thrombininhibitoren) und Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel).

   Hinweis: Zugelassene Antikoagulanzien sind niedrig dosiertes Aspirin zum Schutz des Herzens (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und Heparine mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH). Therapeutische Dosen von NMH sind bei Personen mit bekannten Hirnmetastasen nicht zulässig. Patienten, die mit therapeutischem NMH behandelt werden, müssen eine Screening-Thrombozytenzahl von > 100.000/μL aufweisen. Hinweis: Die Probanden müssen orale Antikoagulanzien innerhalb von 3 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgesetzt haben, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

7. Alle ergänzenden Medikamente (z. B. pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel oder traditionelle chinesische Arzneimittel) zur Behandlung der untersuchten Krankheit innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

8. Der Proband leidet an einer unkontrollierten, erheblichen zwischenzeitlichen oder kürzlich aufgetretenen Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, der folgenden Erkrankungen:

   A. Herz-Kreislauf-Erkrankungen: i. Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen (z. B. Kammerflattern, Kammerflimmern, Torsades de pointes). ii. Unkontrollierte Hypertonie ist definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler blutdrucksenkender Behandlung. iii. Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt oder anderes klinisch bedeutsames ischämisches Ereignis innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. iv. Lungenembolie (PE) oder tiefe Venenthrombose (TVT) oder frühere klinisch signifikante venöse oder nicht-CVA/TIA-arterielle thromboembolische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Probanden, bei denen innerhalb von 6 Monaten eine TVT diagnostiziert wurde, werden zugelassen, wenn sie beim Screening asymptomatisch und stabil sind und vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer Antikoagulation gemäß dem Pflegestandard behandelt werden. Hinweis: Probanden, die keine vorherige Antikoagulationstherapie benötigen, können teilnahmeberechtigt sein, müssen jedoch vom Hauptprüfarzt besprochen und genehmigt werden. v. Myokarditis in der Vorgeschichte. B. Magen-Darm-Erkrankungen (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind: i. Tumoren, die von äußeren Eingeweiden in den Magen-Darm-Trakt eindringen

   ii. Aktive Magengeschwürerkrankung, entzündliche Darmerkrankung, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung oder akute Pankreatitis iii. Akute Obstruktion des Darms, des Magenausgangs oder des Pankreas- oder Gallengangs innerhalb von 6 Monaten, es sei denn, die Ursache der Obstruktion wird endgültig behandelt und der Patient ist asymptomatisch. iv. Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bestätigt werden. v. Bekannte Magen- oder Ösophagusvarizen

9. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
10. Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.

11. Läsionen, die in große Blutgefäße eindringen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Vena cava inferior, die Lungenarterie oder die Aorta. Teilnahmeberechtigt sind Personen mit Läsionen, die in das hepatische Pfortadergefäßsystem eindringen. Hinweis: Patienten mit intravaskulärer Tumorausbreitung (z. B. Tumorthrombus in der Nierenvene oder unteren V.

    cava) können nach Genehmigung durch den Hauptprüfer förderfähig sein.

12. Andere klinisch bedeutsame Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

    1. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert. Hinweis: Eine prophylaktische Antibiotikabehandlung ist zulässig.
    2. Bekannte Infektion mit akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder erworbenes Immundefizienzsyndrom (AIDS) im Zusammenhang mit einer Erkrankung.
    3. Bekannter positiver Test oder Verdacht auf eine Infektion mit SARS-CoV-2 innerhalb eines Monats vor der Einschreibung. Hinweis: Für die Einschreibung ist der Nachweis erforderlich, dass sich der Proband vollständig von der Infektion erholt hat
    4. Schwere, nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch. Hinweis: Nicht heilende Wunden oder Geschwüre sind zulässig, wenn sie auf tumorassoziierte Hautläsionen zurückzuführen sind.
    5. Malabsorptionssyndrom.
    6. Pharmakologisch unkompensierte, symptomatische Hypothyreose.
    7. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
    8. Voraussetzung für eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse.
    9. Vorgeschichte einer Transplantation solider Organe oder allogener Stammzellen.

13. Größere Operation innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Vorherige laparoskopische Nephrektomie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operation innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Eine vollständige Wundheilung nach größeren oder kleineren chirurgischen Eingriffen muss mindestens vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erfolgt sein.

    Hinweis: Frische Tumorbiopsien sollten mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung durchgeführt werden. Personen mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aufgrund früherer chirurgischer Eingriffe, einschließlich Biopsien, sind nicht teilnahmeberechtigt.

14. Korrigiertes QT-Intervall berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms für Männer oder > 470 für Frauen innerhalb von 14 Tagen pro Elektrokardiogramm (EKG) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

    Hinweis: Es werden dreifache EKG-Auswertungen durchgeführt und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird zur Bestimmung der Eignung verwendet.

15. Vorgeschichte einer psychiatrischen Erkrankung, die wahrscheinlich die Fähigkeit zur Einhaltung der Protokollanforderungen oder zur Erteilung einer Einverständniserklärung beeinträchtigt.
16. Schwangere oder stillende Weibchen.
17. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.
18. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
19. Jede andere aktive bösartige Erkrankung oder die Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden. Zufällig diagnostizierter Prostatakrebs ist zulässig, wenn als Stadium ≤ T2N0M0 und Gleason-Score ≤ 6 beurteilt wird.
20. Andere Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten oder die Fähigkeit des Patienten, die Studie abzuschließen, gefährden würden.
21. Jede aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung, die eine Langzeitbehandlung mit immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Hinweis: Zugelassen sind Personen mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten.
22. Bekanntermaßen positiver Test auf eine Tuberkulose-Infektion, wenn dies durch klinische oder radiologische Anzeichen einer Erkrankung gestützt wird.
23. Anamnese einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich entwickelnden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis, einer idiopathischen Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Eine Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) in der Anamnese ist zulässig.
24. Freies Thyroxin (FT4) außerhalb des normalen Laborreferenzbereichs. Asymptomatische Probanden mit FT4-Anomalien können nach Genehmigung durch den Hauptprüfer zugelassen werden.
25. Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie (> 10 mg tägliches Prednisonäquivalent) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie. Zugelassen sind inhalative, intranasale, intraartikuläre und topische Kortikosteroide und Mineralokortikoide. Hinweis: Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Auch die vorübergehende kurzfristige Anwendung höherer Dosen systemischer Kortikosteroide bei allergischen Erkrankungen (z. B. Kontrastmittelallergie) ist zulässig.
26. Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
27. Dokumentierte hepatische Enzephalopathie (HE) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
28. Klinisch bedeutsamer Aszites (d. h. Aszites, der eine Parazentese oder eine Eskalation der Diuretika erfordert) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
29. Probanden, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studiendosis eine lokale Krebstherapie einschließlich Operation, regionale ablative Therapien einschließlich Thermoablation, Radiofrequenzablation (RFA), Mikrowellenablation (MWA), transarterielle Chemoembolisation (TACE) oder transarterielle Radioembolisation (TARE) erhalten haben Behandlung.
30. Child-Pugh-Score > 7.