Zanzalintynib (XL-092) plus Durwalumab i Tremelimumab w leczeniu nieresekcyjnego raka wątrobowokomórkowego (ZENOBIA) (ZENOBIA)

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci muszą mieć nieresekcyjnego raka wątrobowokomórkowego.
2. Pacjenci muszą nie być wcześniej leczeni, jeśli chodzi o leczenie systemowe w warunkach nieresekcyjnych.
3. ≥ 18 lat i stan sprawności ECOG 0-1
4. Powrót do stanu wyjściowego lub nasilenia ≤ 1. stopnia (CTCAE v5) po wystąpieniu zdarzeń niepożądanych (AE), chyba że działania niepożądane są klinicznie nieistotne i (lub) stabilne w wyniku leczenia wspomagającego (np. fizjologiczna substytucja mineralokortykosteroidu).
5. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, w oparciu o spełnienie wszystkich poniższych kryteriów laboratoryjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

6. Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatyniny. W przypadku WSZYSTKICH uczestników badania podczas badań przesiewowych/wyjściowych WYMAGANE są świeże biopsje tkanki nowotworowej, chyba że dostępny jest archiwalny blok tkanki nowotworowej spełniający kryteria

   • Należy pamiętać, że zgodę PI można uzyskać, jeśli instytucja nie jest w stanie zwolnić blokad.

7. Potrafi zrozumieć i przestrzegać wymagań protokołu oraz musi podpisać dokument świadomej zgody.
8. Aktywne seksualnie, płodne uczestniczki i ich partnerzy muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji przed przystąpieniem do badania, w jego trakcie i przez kolejny okres po przyjęciu ostatniej dawki leczenia (w zależności od tego, co nastąpi później). Wymagana jest dodatkowa metoda antykoncepcji, taka jak metoda mechaniczna (np. prezerwatywa). Ponadto mężczyźni muszą zgodzić się na nieoddawanie nasienia, a kobiety muszą zgodzić się na nieoddawanie komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) w celu reprodukcji w tych samych okresach.
9. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Kobiety uważa się za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że spełnione są kryteria trwałej sterylizacji lub udokumentowanego statusu pomenopauzalnego.

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorami XL092, PD-1/PD-L1 lub CTLA-4.
2. Otrzymanie dowolnego rodzaju drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy, takiego jak kabozantynib lub inne przeciwciała monoklonalne MET lub Dual MET/HGF lub inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) MET/HGF lub jakiekolwiek inne TKI VEGFR (w tym badany inhibitor kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia objętego badaniem.
3. Otrzymanie dowolnego rodzaju cytotoksycznej, biologicznej lub innej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (w tym eksperymentalnej) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
4. Radioterapia z powodu przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni, jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Leczenie ogólnoustrojowe radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Do badania nie kwalifikują się pacjenci z klinicznie istotnymi, trwającymi powikłaniami po wcześniejszej radioterapii.

5. Znane przerzuty do mózgu lub choroba nadtwardówkowa czaszki, jeśli nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgią) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.

   Uwaga: Pacjenci, u których przypadkowo wykryto izolowaną zmianę w mózgu o średnicy < 1 cm, mogą się kwalifikować po zatwierdzeniu przez głównego badacza, jeśli zmiana radiologicznie jest stabilna przez 4 tygodnie przed pierwszą dawką i nie wymaga leczenia według oceny badacza.

   Uwaga: Kwalifikujący się pacjenci muszą nie mieć objawów neurologicznych i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku.

6. Jednoczesne leczenie przeciwzakrzepowe z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryną i bezpośrednimi inhibitorami trombiny) oraz inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrelem).

   Uwaga: Dozwolone leki przeciwzakrzepowe to aspiryna w małych dawkach stosowana w celu ochrony kardiologicznej (zgodnie z lokalnymi obowiązującymi wytycznymi) i heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH). Dawki terapeutyczne LMWH nie są dozwolone u pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu. U pacjentów leczonych terapeutyczną LMWH liczba płytek krwi w badaniu przesiewowym musi wynosić > 100 000/µl. Uwaga: Uczestnicy musieli odstawić doustne leki przeciwzakrzepowe w ciągu 3 dni lub 5 okresów półtrwania przed przyjęciem pierwszej dawki badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.

7. Wszelkie leki uzupełniające (np. suplementy ziołowe lub tradycyjne leki chińskie) stosowane w leczeniu badanej choroby w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.

8. U pacjenta występuje niekontrolowana, znacząca współistniejąca lub niedawna choroba, w tym między innymi następujące stany:

   A. Zaburzenia układu krążenia: Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca (np. trzepotanie komór, migotanie komór, torsades de pointes). II. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego. iii. Udar (w tym przejściowy atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego lub inne klinicznie istotne zdarzenie niedokrwienne w ciągu 12 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku. IV. Zatorowość płucna (PE) lub zakrzepica żył głębokich (DVT) lub wcześniejsze klinicznie istotne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe żylne lub tętnicze inne niż CVA/TIA w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Do udziału w badaniu dopuszczeni są pacjenci, u których w ciągu 6 miesięcy rozpoznano ZŻG, jeśli w badaniu przesiewowym nie występują objawy i są stabilni oraz którzy otrzymali leczenie przeciwzakrzepowe zgodnie ze standardem opieki przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: Pacjenci, którzy nie wymagają wcześniejszej terapii przeciwzakrzepowej, mogą się kwalifikować, ale muszą zostać omówieni i zatwierdzeni przez głównego badacza. v. Wcześniejsze zapalenie mięśnia sercowego. B. Zaburzenia żołądka i jelit (GI), w tym te związane z wysokim ryzykiem perforacji lub powstania przetoki: Guzy naciekające przewód pokarmowy z wnętrzności zewnętrznych

   II. Czynna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki iii. Ostra niedrożność jelit, ujścia żołądka, przewodu trzustkowego lub dróg żółciowych w ciągu 6 miesięcy, chyba że przyczyna niedrożności zostanie ostatecznie usunięta, a pacjent nie ma objawów iv. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień wewnątrzbrzuszny w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką. Uwaga: Przed podaniem pierwszej dawki badanego leku należy potwierdzić całkowite wygojenie ropnia w jamie brzusznej. v. Znane żylaki żołądka lub przełyku

9. Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie zawierające > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi lub inne znaczące krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
10. Kawitacyjne zmiany w płucach lub znany objaw choroby tchawicy lub oskrzeli.

11. Zmiany naciekające główne naczynia krwionośne, w tym między innymi żyłę główną dolną, tętnicę płucną lub aortę. Kwalifikują się pacjenci ze zmianami naciekającymi naczynia wrotne wątroby. Uwaga: Pacjenci z wewnątrznaczyniowym naciekiem nowotworu (np. skrzepliną nowotworową w żyle nerkowej lub dolnym odcinku V.

    cava) mogą kwalifikować się po zatwierdzeniu przez głównego badacza.

12. Inne klinicznie istotne zaburzenia, które wykluczają bezpieczny udział w badaniu.

    1. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. Uwaga: Dopuszczalne jest profilaktyczne leczenie antybiotykami.
    2. Znane zakażenie ostrym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub choroba związana z nabytym zespołem niedoboru odporności (AIDS).
    3. Znany pozytywny wynik testu na obecność lub podejrzenie zakażenia SARS-CoV-2 w ciągu miesiąca przed rejestracją. Uwaga: aby kwalifikować się do włączenia do badania, wymagane jest wykazanie, że pacjent w pełni wyzdrowiał po infekcji
    4. Poważna, niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości. Uwaga: niedozwolone są niegojące się rany lub owrzodzenia, jeśli są spowodowane zmianami skórnymi związanymi z nowotworem.
    5. Zespół złego wchłaniania.
    6. Farmakologicznie niewyrównana, objawowa niedoczynność tarczycy.
    7. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh).
    8. Zapotrzebowanie na hemodializę lub dializę otrzewnową.
    9. Historia przeszczepu narządu litego lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.

13. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 8 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Wcześniejsza nefrektomia laparoskopowa w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Całkowite zagojenie się ran po większym lub mniejszym zabiegu chirurgicznym musiało nastąpić co najmniej przed pierwszą dawką badanego leku.

    Uwaga: Biopsję świeżego guza należy wykonać co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Do badania nie kwalifikują się pacjenci z klinicznie istotnymi, trwającymi powikłaniami po wcześniejszych zabiegach chirurgicznych, w tym biopsjach.

14. Skorygowany odstęp QT obliczony wzorem Fridericia (QTcF) > 450 ms dla mężczyzn lub > 470 dla kobiet w ciągu 14 dni na elektrokardiogram (EKG) przed pierwszą dawką badanego leku.

    Uwaga: zostaną przeprowadzone trzykrotne oceny EKG, a do określenia kwalifikowalności zostanie wykorzystana średnia z tych 3 kolejnych wyników dla QTcF.

15. Historia chorób psychicznych, które mogą zakłócać zdolność do spełnienia wymagań protokołu lub wyrażenia świadomej zgody.
16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
17. Niemożność połknięcia tabletek.
18. Wcześniej zidentyfikowana alergia lub nadwrażliwość na składniki badanych preparatów leczniczych.
19. Każdy inny aktywny nowotwór złośliwy lub rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką badanego leku, z wyjątkiem powierzchownych nowotworów skóry lub zlokalizowanych nowotworów o niskim stopniu złośliwości, uznawanych za wyleczone i nieleczonych terapią ogólnoustrojową. Przypadkowo zdiagnozowany rak prostaty jest dozwolony, jeśli zostanie oceniony jako stopień ≤ T2N0M0 i wynik w skali Gleasona ≤ 6.
20. Inne stany, które w opinii Badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub możliwości ukończenia przez niego badania.
21. Każda aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna wymagająca długotrwałego leczenia lekami immunosupresyjnymi. Uwaga: Do badania mogą zostać wciągnięci pacjenci z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo nabyte, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub schorzeniami, których nawrotu nie można oczekiwać w przypadku braku czynnika zewnętrznego.
22. Znany pozytywny wynik testu na zakażenie gruźlicą, jeśli jest potwierdzony klinicznymi lub radiograficznymi dowodami choroby.
23. Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc, idiopatyczne zapalenie płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc w przesiewowej tomografii komputerowej klatki piersiowej (CT). Dopuszczalna jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie).
24. Wolna tyroksyna (FT4) poza normalnym laboratoryjnym zakresem referencyjnym. Do badania kwalifikują się pacjenci bezobjawowi z nieprawidłowościami FT4 po zatwierdzeniu przez głównego badacza.
25. Zdiagnozowano niedobór odporności lub pacjent otrzymuje ogólnoustrojową terapię steroidową (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone są kortykosteroidy i mineralokortykoidy podawane wziewnie, donosowo, dostawowo i miejscowo. Uwaga: Dozwolone są dawki steroidów zastępujących nadnercza w dawce odpowiadającej prednizonowi przekraczające 10 mg na dobę, jeśli nie występuje aktywna choroba autoimmunologiczna. Dopuszczalne jest również przejściowe, krótkotrwałe stosowanie większych dawek kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w leczeniu schorzeń alergicznych (np. alergii na kontrast).
26. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
27. Udokumentowana encefalopatia wątrobowa (HE) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.
28. Klinicznie istotne wodobrzusze (tj. wodobrzusze wymagające paracentezy lub nasilenia stosowania leków moczopędnych) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.
29. Pacjenci, którzy otrzymali jakąkolwiek miejscową terapię przeciwnowotworową, w tym zabieg chirurgiczny, regionalną terapię ablacyjną, w tym ablację termiczną, ablację prądem o częstotliwości radiowej (RFA), ablację mikrofalową (MWA), przeztętniczą chemoembolizację (TACE) lub przeztętniczą radioembolizację (TARE) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badania leczenie.
30. Wynik Child Pugh > 7.