Zanzalintinib (XL-092) più Durvalumab e Tremelimumab nel carcinoma epatocellulare non resecabile (ZENOBIA) (ZENOBIA)

Criteri di inclusione:

1. I pazienti devono avere un carcinoma epatocellulare non resecabile.
2. I pazienti devono essere naïve al trattamento per la terapia sistemica nel contesto non resecabile.
3. ≥ 18 anni e performance status ECOG 0-1
4. Recupero al basale o alla gravità ≤ Grado 1 (CTCAE v5) dagli eventi avversi (AE), a meno che gli AE non siano clinicamente significativi e/o stabili con terapia di supporto (ad es. sostituzione fisiologica di mineralcorticosteroidi).
5. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo, basata sul rispetto di tutti i seguenti criteri di laboratorio entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

6. Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) di creatinina. Biopsie fresche di tessuto tumorale sono RICHIESTE per TUTTI i partecipanti allo studio allo screening/basale, a meno che non sia disponibile un blocco di tessuto tumorale d'archivio e soddisfi i criteri

   • Tieni presente che l'approvazione del PI può essere ottenuta se l'istituto non è in grado di rilasciare blocchi.

7. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e deve aver firmato il documento di consenso informato.
8. I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace prima dell'ingresso nello studio, durante il corso dello studio e per i periodi successivi dopo l'ultima dose di trattamento (a seconda di quale evento sia successivo). È necessario un metodo contraccettivo aggiuntivo, come un metodo di barriera (ad esempio, preservativo). Inoltre, durante questi stessi periodi, gli uomini devono accettare di non donare lo sperma e le donne devono accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) a scopo riproduttivo.
9. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere incinte allo screening. I soggetti di sesso femminile sono considerati potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatti i criteri di sterilizzazione permanente o di stato postmenopausale documentato.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con inibitori XL092 o PD-1/PD-L1 o CTLA-4.
2. Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole come cabozantinib o altri anticorpi monoclonali MET o Dual MET/HGF o inibitori della tirosin chinasi (TKI) MET/HGF o qualsiasi altro TKI VEGFR (incluso l'inibitore sperimentale della chinasi) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
3. Ricezione di qualsiasi tipo di terapia citotossica, biologica o altra terapia antitumorale sistemica (inclusa quella sperimentale) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
4. Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti derivanti da una precedente radioterapia non sono idonei.

5. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale cranica a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

   Nota: i soggetti con riscontro incidentale di una lesione cerebrale isolata di diametro < 1 cm possono essere idonei dopo l'approvazione dello sperimentatore principale se la lesione è radiograficamente stabile per 4 settimane prima della prima dose e non richiede trattamento a giudizio dello sperimentatore.

   Nota: i soggetti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio.

6. Anticoagulazione concomitante con anticoagulanti orali (ad esempio warfarin e inibitori diretti della trombina) e inibitori piastrinici (ad esempio clopidogrel).

   Nota: gli anticoagulanti consentiti sono l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) e le eparine a basso peso molecolare (LMWH). Dosi terapeutiche di LMWH non sono consentite nei soggetti con metastasi cerebrali note. I soggetti trattati con LMWH terapeutica devono avere una conta piastrinica allo screening > 100.000/μL. Nota: i soggetti devono aver sospeso gli anticoagulanti orali entro 3 giorni o 5 emivite prima della prima dose del trattamento in studio, a seconda di quale periodo sia più lungo.

7. Eventuali farmaci complementari (ad esempio integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) per trattare la malattia in studio entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

8. Il soggetto presenta una malattia recente, intercorrente o incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

   UN. Disturbi cardiovascolari: i. Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi (ad es. flutter ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsione di punta). ii. Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale. iii. Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico o altro evento ischemico clinicamente significativo entro 12 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. iv. Embolia polmonare (PE) o trombosi venosa profonda (TVP) o precedenti eventi tromboembolici venosi o arteriosi non CVA/TIA clinicamente significativi entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i soggetti con diagnosi di TVP entro 6 mesi sono ammessi se asintomatici e stabili allo screening e trattati con anticoagulanti secondo lo standard di cura prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i soggetti che non necessitano di una precedente terapia anticoagulante possono essere idonei ma devono essere discussi e approvati dallo sperimentatore principale. v. Anamnesi pregressa di miocardite. B. Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole: i. Tumori che invadono il tratto gastrointestinale dai visceri esterni

   ii. Ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica o pancreatite acuta iii. Ostruzione acuta dell'intestino, dello sbocco gastrico o del dotto pancreatico o biliare entro 6 mesi, a meno che la causa dell'ostruzione non sia gestita in modo definitivo e il soggetto sia asintomatico iv. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose. Nota: la completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio. v. Varici gastriche o esofagee note

9. Ematuria, ematemesi o emottisi clinicamente significative di > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
10. Lesioni polmonari cavitanti o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale.

11. Lesioni che invadono i vasi sanguigni principali, tra cui, ma non solo, la vena cava inferiore, l'arteria polmonare o l'aorta. Sono ammissibili i soggetti con lesioni che invadono il sistema vascolare portale epatico. Nota: i soggetti con estensione del tumore intravascolare (ad esempio, trombo tumorale nella vena renale o nella vena renale inferiore).

    cava) possono essere idonei previa approvazione del ricercatore principale.

12. Altri disturbi clinicamente significativi che potrebbero precludere una partecipazione sicura allo studio.

    1. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico. Nota: è consentito il trattamento antibiotico profilattico.
    2. Infezione nota con epatite B o C acuta o cronica, malattia nota correlata al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
    3. Test positivo noto o sospetta infezione da SARS-CoV-2 entro un mese prima dell'arruolamento. Nota: per poter essere arruolato è necessaria la dimostrazione che il soggetto si è completamente ripreso dall'infezione
    4. Ferita/ulcera/frattura ossea grave che non guarisce. Nota: sono ammesse ferite o ulcere che non guariscono se dovute a lesioni cutanee associate al tumore.
    5. Sindrome da malassorbimento.
    6. Ipotiroidismo sintomatico farmacologicamente non compensato.
    7. Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
    8. Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale.
    9. Storia di trapianto di organo solido o di cellule staminali allogeniche.

13. Intervento chirurgico maggiore entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Precedente nefrectomia laparoscopica entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Intervento chirurgico minore entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. La guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore o minore deve essere avvenuta almeno prima della prima dose del trattamento in studio.

    Nota: le biopsie tumorali fresche devono essere eseguite almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti derivanti da precedenti procedure chirurgiche, comprese le biopsie, non sono idonei.

14. Intervallo QT corretto calcolato mediante la formula di Fridericia (QTcF) > 450 ms per i maschi o > 470 per le femmine entro 14 giorni per elettrocardiogramma (ECG) prima della prima dose del trattamento in studio.

    Nota: verranno eseguite valutazioni ECG triplicate e la media di questi 3 risultati consecutivi per il QTcF verrà utilizzata per determinare l'idoneità.

15. Storia di malattia psichiatrica che potrebbe interferire con la capacità di rispettare i requisiti del protocollo o di fornire il consenso informato.
16. Femmine in gravidanza o in allattamento.
17. Impossibilità di deglutire le compresse.
18. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.
19. Qualsiasi altra neoplasia maligna attiva o diagnosi di altra neoplasia maligna entro 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei tumori cutanei superficiali o dei tumori localizzati di basso grado considerati curati e non trattati con terapia sistemica. Il cancro alla prostata diagnosticato incidentalmente è consentito se valutato come stadio ≤ T2N0M0 e punteggio di Gleason ≤ 6.
20. Altre condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbero la sicurezza del paziente o la capacità del paziente di completare lo studio.
21. Qualsiasi malattia autoimmune attiva, nota o sospetta che richieda un trattamento a lungo termine con farmaci immunosoppressori. Nota: sono ammessi soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede si ripresentino in assenza di un fattore scatenante esterno.
22. Test positivo noto per l'infezione da tubercolosi se supportato da evidenza clinica o radiografica della malattia.
23. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva allo screening con tomografia computerizzata (TC) del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
24. Tiroxina libera (FT4) al di fuori dell'intervallo di riferimento normale del laboratorio. I soggetti asintomatici con anomalie FT4 possono essere idonei dopo l'approvazione del ricercatore principale.
25. Diagnosi di immunodeficienza o terapia steroidea sistemica (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nelle 2 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio. Sono consentiti corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria, intranasale, intraarticolare e topica. Nota: sono consentite dosi di steroidi sostitutivi del surrene > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone in assenza di malattia autoimmune attiva. È consentito anche l’uso transitorio a breve termine di dosi più elevate di corticosteroidi sistemici per condizioni allergiche (ad esempio, allergia al mezzo di contrasto).
26. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
27. Encefalopatia epatica (HE) documentata entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
28. Ascite clinicamente significativa (cioè ascite che richiede paracentesi o aumento dei diuretici) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
29. Soggetti che hanno ricevuto qualsiasi terapia antitumorale locale inclusa chirurgia, terapie ablative regionali inclusa termoablazione, ablazione con radiofrequenza (RFA), ablazione a microonde (MWA) chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) o radioembolizzazione transarteriosa (TARE) entro 28 giorni prima della prima dose dello studio trattamento.
30. Punteggio Child Pugh > 7.