Zanzalintinib (XL-092) plus durvalumab a tremelimumab u neresekovatelného hepatocelulárního karcinomu (ZENOBIA) (ZENOBIA)

Kritéria zahrnutí:

1. Pacienti musí mít neresekovatelný hepatocelulární karcinom.
2. Pacienti musí být neléčení pro systémovou terapii v neresekovatelném prostředí.
3. ≥ 18 let a výkonnostní stav ECOG 0-1
4. Obnova na výchozí stav nebo závažnost ≤ 1. stupně (CTCAE v5) po nežádoucích účincích (AE), pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě (např. fyziologická náhrada mineralokortikosteroidů).
5. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně na základě splnění všech následujících laboratorních kritérií během 14 dnů před první dávkou studijní léčby.

6. Poměr proteinu ke kreatininu v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatininu. Čerstvé biopsie nádorové tkáně jsou VYŽADOVÁNY pro VŠECHNY účastníky studie při screeningu/výchozím stavu, pokud není k dispozici archivní blok nádorové tkáně a nesplňuje kritéria

   • Upozorňujeme, že schválení PI lze získat, pokud instituce není schopna uvolnit bloky.

7. Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a musí mít podepsaný dokument informovaného souhlasu.
8. Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce před vstupem do studie, v průběhu studie a po dobu následujících po poslední dávce léčby (podle toho, co nastane později). Je vyžadována další antikoncepční metoda, jako je bariérová metoda (např. kondom). Kromě toho musí muži souhlasit s nedarováním spermatu a ženy musí souhlasit s nedarováním vajíček (vajíček, oocytů) za účelem reprodukce během stejných období.
9. Ženy ve fertilním věku nesmějí být při screeningu těhotné. Ženy jsou považovány za osoby ve fertilním věku, pokud nejsou splněna trvalá sterilizace nebo zdokumentovaná kritéria postmenopauzálního stavu.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba XL092 nebo inhibitory PD-1/PD-L1 nebo CTLA-4.
2. Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou, jako je cabozantinib nebo jiné MET nebo duální monoklonální protilátky MET/HGF nebo inhibitory MET/HGF tyrosinkinázy (TKI) nebo jakékoli jiné VEGFR TKI (včetně výzkumného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
3. Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové léčby (včetně výzkumné) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
4. Radiační terapie pro kostní metastázy do 2 týdnů, jakákoli jiná radiační terapie do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné.

5. Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

   Poznámka: Subjekty s náhodným nálezem izolované mozkové léze < 1 cm v průměru mohou být způsobilé po schválení hlavním zkoušejícím, pokud je léze rentgenově stabilní po dobu 4 týdnů před první dávkou a nevyžaduje léčbu podle úsudku zkoušejícího.

   Poznámka: Způsobilí jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby.

6. Současná antikoagulace s perorálními antikoagulancii (např. warfarin a přímé inhibitory trombinu) a inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel).

   Poznámka: Povolenými antikoagulancii jsou nízké dávky aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a hepariny s nízkou molekulovou hmotností (LMWH). Terapeutické dávky LMWH nejsou povoleny u subjektů se známými mozkovými metastázami. Subjekty léčené terapeutickým LMWH musí mít screeningový počet krevních destiček > 100 000/μl. Poznámka: Subjekty musí vysadit perorální antikoagulancia během 3 dnů nebo 5 poločasů před první dávkou studijní léčby, podle toho, co je delší.

7. Jakékoli doplňkové léky (např. bylinné doplňky nebo tradiční čínské léky) k léčbě studovaného onemocnění během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.

8. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

   A. Kardiovaskulární poruchy: i. Městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 New York Heart Association, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie (např. flutter komor, ventrikulární fibrilace, Torsades de pointes). ii. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě. iii. Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu nebo jiná klinicky významná ischemická příhoda během 12 měsíců před první dávkou studijní léčby. iv. Plicní embolie (PE) nebo hluboká žilní trombóza (DVT) nebo předchozí klinicky významné žilní nebo non-CVA/TIA arteriální tromboembolické příhody během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Subjekty s diagnózou DVT do 6 měsíců jsou povoleny, pokud jsou asymptomatické a stabilní při screeningu a jsou léčeny antikoagulací podle standardní péče před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Subjekty, které nevyžadují předchozí antikoagulační léčbu, mohou být způsobilé, ale musí být projednány a schváleny hlavním zkoušejícím. v. Předchozí anamnéza myokarditidy. b. Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle: i. Nádory napadající GI-trakt z vnějších útrob

   ii. Aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida nebo akutní pankreatitida iii. Akutní obstrukce střeva, vývodu žaludku nebo pankreatu nebo žlučovodu do 6 měsíců, pokud není příčina obstrukce definitivně zvládnuta a pacient je asymptomatický iv. Abdominální píštěl, gastrointestinální perforace, střevní obstrukce nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou. Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby. v. Známé žaludeční nebo jícnové varixy

9. Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby.
10. Kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění.

11. Léze napadající hlavní krevní cévu, včetně, ale bez omezení, dolní duté žíly, plicní tepny nebo aorty. Subjekty s lézemi napadajícími portální jaterní vaskulaturu jsou způsobilé. Poznámka: Subjekty s intravaskulárním rozšířením tumoru (např. tumorový trombus v renální žíle nebo dolní V.

    cava) mohou být způsobilé po schválení hlavním zkoušejícím.

12. Jiné klinicky významné poruchy, které by bránily bezpečné účasti ve studii.

    1. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. Poznámka: Profylaktická léčba antibiotiky je povolena.
    2. Známá infekce akutní nebo chronickou hepatitidou B nebo C, známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS).
    3. Známý pozitivní test nebo podezření na infekci SARS-CoV-2 do jednoho měsíce před zařazením. Poznámka: Aby byl subjekt způsobilý k zápisu, je nutné prokázat, že se plně zotavil z infekce
    4. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti. Poznámka: nehojící se rány nebo vředy jsou povoleny, pokud jsou způsobeny kožními lézemi spojenými s nádorem.
    5. Malabsorpční syndrom.
    6. Farmakologicky nekompenzovaná, symptomatická hypotyreóza.
    7. Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).
    8. Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu.
    9. Historie transplantace solidních orgánů nebo alogenních kmenových buněk.

13. Velká operace během 8 týdnů před první dávkou studijní léčby. Předchozí laparoskopická nefrektomie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgický zákrok během 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Úplné zhojení ran po velkém nebo menším chirurgickém zákroku musí proběhnout alespoň před první dávkou studijní léčby.

    Poznámka: Čerstvé biopsie nádoru by měly být provedeny nejméně 7 dní před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními probíhajícími komplikacemi z předchozích chirurgických zákroků, včetně biopsií, nejsou vhodní.

14. Korigovaný QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 450 ms pro muže nebo > 470 pro ženy během 14 dnů na elektrokardiogram (EKG) před první dávkou studijní léčby.

    Poznámka: Budou provedena trojnásobná hodnocení EKG a pro určení způsobilosti se použije průměr těchto 3 po sobě jdoucích výsledků pro QTcF.

15. Psychiatrické onemocnění v anamnéze pravděpodobně naruší schopnost splnit požadavky protokolu nebo dát informovaný souhlas.
16. Březí nebo kojící samice.
17. Neschopnost polykat tablety.
18. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků.
19. Jakákoli jiná aktivní malignita nebo diagnóza jiné malignity během 2 let před první dávkou studijní léčby, s výjimkou povrchových kožních karcinomů nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně považovaných za vyléčené a neléčené systémovou terapií. Náhodně diagnostikovaný karcinom prostaty je povolen, pokud je hodnocen jako stadium ≤ T2N0M0 a Gleasonovo skóre ≤ 6.
20. Jiné podmínky, které by podle názoru zkoušejícího ohrozily bezpečnost pacienta nebo pacientovu schopnost dokončit studii.
21. Jakékoli aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění vyžadující dlouhodobou léčbu imunosupresivními léky. Poznámka: Zaregistrovat se mohou jedinci s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování bez vnějšího spouštěče.
22. Známý pozitivní test na tuberkulózní infekci, pokud je podpořen klinickým nebo rentgenovým průkazem onemocnění.
23. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie hrudníku (CT). Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
24. Volný tyroxin (FT4) mimo normální laboratorní referenční rozmezí. Asymptomatičtí jedinci s abnormalitami FT4 mohou být způsobilí po schválení hlavním zkoušejícím.
25. Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Jsou povoleny inhalační, intranazální, intraartikulární a topické kortikosteroidy a mineralokortikoidy. Poznámka: Adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Povoleno je také přechodné krátkodobé užívání vyšších dávek systémových kortikosteroidů u alergických stavů (např. alergie na kontrast).
26. Podání živé, oslabené vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní léčby.
27. Dokumentovaná jaterní encefalopatie (HE) během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
28. Klinicky významný ascites (tj. ascites vyžadující paracentézu nebo eskalaci diuretik) během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
29. Jedinci, kteří podstoupili jakoukoli lokální protinádorovou léčbu včetně chirurgického zákroku, regionální ablační terapie včetně tepelné ablace, radiofrekvenční ablace (RFA), mikrovlnné ablace (MWA), transarteriální chemoembolizace (TACE) nebo transarteriální radioembolizace (TARE) během 28 dnů před první dávkou studie zacházení.
30. Child Pugh skóre > 7.