Zanzalintinib (XL-092) Plus Durvalumab og Tremelimumab i uoperabelt hepatocellulært karcinom (ZENOBIA) (ZENOBIA)

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have inoperabelt hepatocellulært karcinom.
2. Patienter skal være behandlingsnaive for systemisk terapi i de uoperable omgivelser.
3. ≥ 18 år og ECOG præstationsstatus 0-1
4. Genopretning til baseline eller ≤ grad 1 sværhedsgrad (CTCAE v5) fra bivirkninger (AE'er), medmindre AE'er er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling (f.eks. fysiologisk erstatning af mineralokortikosteroid).
5. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion, baseret på opfyldelse af alle følgende laboratoriekriterier inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.

6. Urin protein-til-kreatinin ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatinin. Der kræves friske tumorvævsbiopsier for ALLE undersøgelsesdeltagere ved screening/baseline, medmindre en arkival tumorvævsblok er tilgængelig og opfylder kriterierne

   • Bemærk, at PI-godkendelse kan opnås, hvis institutionen ikke er i stand til at frigive blokke.

7. I stand til at forstå og overholde protokolkravene og skal have underskrevet det informerede samtykkedokument.
8. Seksuelt aktive, fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge højeffektiv præventionsmetode før studiestart, i løbet af undersøgelsen og i følgende varigheder efter den sidste behandlingsdosis (alt efter hvad der er senere). En yderligere præventionsmetode, såsom en barrieremetode (f.eks. kondom), er påkrævet. Derudover skal mænd acceptere ikke at donere sæd, og kvinder skal acceptere ikke at donere æg (æg, æg) med henblik på reproduktion i de samme perioder.
9. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening. Kvindelige forsøgspersoner anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre permanent sterilisering eller dokumenterede kriterier for postmenopausal status er opfyldt.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med XL092 eller PD-1/PD-L1 eller CTLA-4 hæmmere.
2. Modtagelse af en hvilken som helst type småmolekyle kinasehæmmer såsom cabozantinib eller andre MET eller Dual MET/HGF monoklonale antistoffer eller MET/HGF tyrosinkinasehæmmere (TKI'er) eller enhver anden VEGFR TKI'er (inklusive undersøgelseskinasehæmmer) inden for 2 uger før første dosis af studiebehandling.
3. Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive undersøgelse) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
4. Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger, enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede.

5. Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.

   Bemærk: Forsøgspersoner med et tilfældigt fund af en isoleret hjernelæsion < 1 cm i diameter kan være berettiget efter hovedforskerens godkendelse, hvis læsionen er radiografisk stabil i 4 uger før første dosis og ikke kræver behandling efter investigatorens vurdering.

   Bemærk: Kvalificerede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

6. Samtidig antikoagulering med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin og direkte trombinhæmmere) og blodpladehæmmere (f.eks. clopidogrel).

   Bemærk: Tilladte antikoagulantia er lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavmolekylære hepariner (LMWH). Terapeutiske doser af LMWH er ikke tilladt hos forsøgspersoner med kendte hjernemetastaser. Forsøgspersoner, der behandles med terapeutisk LMWH, skal have en screening af blodpladetal > 100.000/μL. Bemærk: Forsøgspersoner skal have seponeret orale antikoagulantia inden for 3 dage eller 5 halveringstider før første dosis af undersøgelsesbehandlingen, alt efter hvad der er længst.

7. Enhver supplerende medicin (f.eks. naturlægemidler eller traditionelle kinesiske lægemidler) til behandling af den undersøgte sygdom inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

8. Forsøgspersonen har ukontrolleret, signifikant interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

   en. Kardiovaskulære lidelser: i. Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier (f.eks. ventrikelfladder, ventrikulær flimmer, Torsades de pointes). ii. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk på trods af optimal antihypertensiv behandling. iii. Slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt eller anden klinisk signifikant iskæmisk hændelse inden for 12 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. iv. Lungeemboli (PE) eller dyb venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikante venøse eller ikke-CVA/TIA arterielle tromboemboliske hændelser inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Individer med diagnosen DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er asymptomatiske og stabile ved screening og behandles med antikoagulering i henhold til standardbehandling før første dosis af undersøgelsesbehandling. Bemærk: Forsøgspersoner, der ikke kræver forudgående antikoaguleringsbehandling, kan være berettigede, men skal diskuteres og godkendes af den primære investigator. v. Tidligere historie med myocarditis. b. Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse: i. Tumorer, der invaderer mave-tarmkanalen fra eksterne indvolde

   ii. Aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom, diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse eller akut pancreatitis iii. Akut obstruktion af tarmen, maveudløbet eller bugspytkirtlen eller galdegangen inden for 6 måneder, medmindre årsagen til obstruktionen er endeligt håndteret, og patienten er asymptomatisk iv. Abdominal fistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis. Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. v. Kendte gastriske eller esophageale varicer

9. Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse af > 0,5 tsk (2,5 ml) rødt blod eller anden anamnese med signifikant blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
10. Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom.

11. Læsioner, der invaderer større blodkar, herunder, men ikke begrænset til, inferior vena cava, pulmonal arterie eller aorta. Forsøgspersoner med læsioner, der invaderer den hepatiske portalvaskulatur, er kvalificerede. Bemærk: Individer med intravaskulær tumorforlængelse (f.eks. tumortrombe i nyrevenen eller inferior V.

    cava) kan være berettiget efter hovedefterforskerens godkendelse.

12. Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse.

    1. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling. Bemærk: Profylaktisk antibiotikabehandling er tilladt.
    2. Kendt infektion med akut eller kronisk hepatitis B eller C, kendt humant immundefekt virus (HIV) eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS)-relateret sygdom.
    3. Kendt positiv test for eller mistanke om infektion med SARS-CoV-2 inden for en måned før tilmelding. Bemærk: påvisning af, at forsøgspersonen er kommet sig fuldstændigt efter infektionen, kræves for at være berettiget til tilmelding
    4. Alvorligt ikke-helende sår/sår/knoglebrud. Bemærk: ikke-helende sår eller sår er tilladt, hvis de skyldes tumor-associerede hudlæsioner.
    5. Malabsorptionssyndrom.
    6. Farmakologisk ukompenseret, symptomatisk hypothyroidisme.
    7. Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
    8. Krav til hæmodialyse eller peritonealdialyse.
    9. Historie om fast organ eller allogen stamcelletransplantation.

13. Større operation inden for 8 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Forudgående laparoskopisk nefrektomi inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mindre operation inden for 10 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Fuldstændig sårheling fra større eller mindre operation skal have fundet sted mindst før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    Bemærk: Friske tumorbiopsier bør udføres mindst 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere kirurgiske procedurer, herunder biopsier, er ikke kvalificerede.

14. Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 450 ms for mænd eller > 470 for kvinder inden for 14 dage pr. elektrokardiogram (EKG) før første dosis af undersøgelsesbehandling.

    Bemærk: Tredobbelte EKG-evalueringer vil blive udført, og gennemsnittet af disse 3 på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt til at bestemme egnethed.

15. Anamnese med psykiatrisk sygdom, der sandsynligvis vil forstyrre evnen til at overholde protokolkrav eller give informeret samtykke.
16. Drægtige eller ammende hunner.
17. Manglende evne til at sluge tabletter.
18. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.
19. Enhver anden aktiv malignitet eller diagnose af en anden malignitet inden for 2 år før første dosis af undersøgelsesbehandling, bortset fra overfladiske hudkræftformer eller lokaliserede, lavgradige tumorer, der anses for at være helbredt og ikke behandlet med systemisk terapi. Tilfældigt diagnosticeret prostatacancer er tilladt, hvis det vurderes som stadie ≤ T2N0M0 og Gleason-score ≤ 6.
20. Andre forhold, som efter investigatorens opfattelse ville kompromittere patientens sikkerhed eller patientens evne til at gennemføre undersøgelsen.
21. Enhver aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, der kræver langtidsbehandling med immunsuppressiv medicin. Bemærk: Personer med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig.
22. Kendt positiv test for tuberkuloseinfektion, hvis den understøttes af kliniske eller radiografiske tegn på sygdom.
23. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis, idiopatisk pneumonitis eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af thorax computertomografi (CT) scanning. Anamnese med strålingspneumonitis i strålingsfeltet (fibrose) er tilladt.
24. Frit thyroxin (FT4) uden for laboratoriets normale referenceområde. Asymptomatiske forsøgspersoner med FT4-abnormiteter kan være berettigede efter Principal Investigator-godkendelse.
25. Diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Inhalerede, intranasale, intraartikulære og topiske kortikosteroider og mineralokortikoider er tilladt. Bemærk: Adrenal erstatningssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Forbigående kortvarig brug af højere doser af systemiske kortikosteroider til allergiske tilstande (f.eks. kontrastallergi) er også tilladt.
26. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 30 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.
27. Dokumenteret hepatisk encefalopati (HE) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.
28. Klinisk meningsfuld ascites (dvs. ascites, der kræver paracentese eller eskalering i diuretika) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.
29. Forsøgspersoner, der har modtaget lokal anticancerterapi, inklusive kirurgi, regionale ablative terapier, herunder termisk ablation, radiofrekvensablation (RFA), mikrobølgeablation (MWA) transarteriel kemoembolisering (TACE) eller transarteriel radioembolisering (TARE) inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsen behandling.
30. Child Pugh score > 7.