TMS による疼痛調節と健康な人における反復疼痛コンディショニングの探索

背景：

痛みとその負担

痛みは一般的で複雑な健康状態であり、個人、家族、社会全体に大きな影響を与えます (Goldberg & McGee、2011)。 3,940万人の成人がほぼ毎日痛みを経験し、3か月以上続いているが、その3分の2近くが痛みが「常にある」と報告し、半数以上が「耐えられないほど耐えがたい」と述べている(Kennedy et al., 2014)。 痛みは生理学的タイプと病理学的タイプに分類できます (Fong & Schug、2014)。 侵害受容性疼痛と炎症性疼痛は、防御的および適応的機能を果たす生理学的反応であるのに対し、病理学的疼痛は非防御的で非適応的であると考えられています（Fong & Schug、2014）。

痛みの調節における中心的なメカニズム

(Kosek & Ordeberg、2000)(Nir & Yarnitsky、2015)(Cruz-Almeida &Fillimim、2014)(Kosek & Ordeberg、2000)(Nir & Yarnitsky、2015)(Cruz-Almeida & Philingim、2014.)(Kosek & Ordeberg、2000)(Nir & Yarnitsky、2015)(Cruz-Almeida & Paintingim、2014.)研究室ベース 定量的感覚検査（QST）は、精神物理学的方法を使用して感覚機能を評価し、痛みに寄与する感覚機能の喪失または獲得を示す神経系の構成要素を明らかにします（Cruz-Almeida &Fillim、2014年）。 条件付け疼痛変調（CPM）パラダイムは、遠隔から加えられた疼痛刺激に反応して 1 つの領域の疼痛感受性が低下する疼痛抑制プロセスの動的な QST 尺度であり（Pud et al., 2009; Yarnitsky, 2010）、痛みを内因的に抑制する人の能力を評価する(Ibancos-Losada et al., 2020a)。 CPM は、痛みを伴う症状を治療するためのメカニズムに基づいたアプローチを方向付ける上で貴重なツールとなる可能性があります (Cruz-Almeida &Fillimim、2014)。 たとえば、痛みを伴う糖尿病性神経障害を患い、CPMの機能が低下している人には、条件付き疼痛調節を増強する薬剤であるデュロキセチンを投与すると、より顕著な鎮痛効果が得られます（Damien et al., 2018）。 さらに、痛みの原因を特定して治療することは、CPM のプラスの変化と関連しています (Damien et al., 2018)。 健康な人は、痛みのある人に比べてより効率的なCPMを示し(Nir & Yarnitsky、2015)、慢性疼痛のある成人の系統的レビューでは、臨床的痛みの軽減後にCPM効率が向上することが明らかになりました(Goubert et al.、2015)。 例えば、有痛性変形性関節症を治療するための全股関節形成術は、関節痛を軽減し、術後のCPMを改善します(Kosek & Ordeberg、2000)。 これらの研究を総合すると、CPM 検査には慢性疼痛のリスクと治療結果を予測できる可能性があることが示唆されています (Nir et al., 2011; Yarnitsky, 2010)。したがって、CPM は必須の治療モデレーターおよびメディエーターとみなされる可能性があります。

中枢機構、特に内因性抑制システムの活性化は、さまざまな疼痛管理介入の基礎となる基本的なプロセスとして提案されています。 中枢機構の一部である下行性疼痛抑制システムは、徒手療法などの介入による鎮痛効果の媒介において重要な役割を果たしている(Vicenzino、1998)。 手動療法は求心性ニューロン入力を刺激し、中枢神経系の下行経路を活性化して痛みを抑制します（Pickar、2002; Souvlis、Vicenzino、およびWright、2004）。 条件付け疼痛調節（CPM）も同様のメカニズムを共有し、下降性調節経路を通じて痛みを抑制します（Gil-Ugidos et al., 2024; Ibancos-Losada et al., 2020b）。 CPM を介してこれらの中枢機構を継続的に刺激すると、痛みの処理が変化し、痛みの抑制が強化される可能性があります。

疼痛抑制における経頭蓋磁気刺激 (TMS) の役割

TMS は、磁場を利用して脳活動を調節および測定する非侵襲性の神経生理学的技術です (Sun et al., 2023)。 これは、痛みの抑制メカニズムを研究し、痛み刺激の脳処理を理解する上で特に価値があります。 TMS は、特定の脳領域に磁気パルスを送達し、運動誘発電位を記録することによって皮質の興奮性を測定します (Ortega-Robles et al., 2023)。 この技術は、特に慢性疼痛障害など、これらのプロセスが中断される可能性がある状態において、痛みの知覚と抑制に関与する神経機構を調査するためにますます使用されています（Chowdhury et al., 2023; Simis et al., 2021）。 TMS は、一次運動野や前頭前野などの領域をターゲットにすることで、研究者が痛みの抑制や促進における興奮性経路と抑制性経路の役割を調べるのに役立ちます (Chowdhury et al., 2023)。

TMS と条件性疼痛調節 (CPM)

TMS は、CPM パラダイムを通じて、痛みを抑制する脳の自然な能力を評価するために使用されます (Klein et al., 2015)。 これらの研究では、TMS は、多くの場合痛みを伴う二次刺激が導入されたときに、人の脳がどれだけ効果的に痛みを抑制できるかを評価するために使用されます (Pu et al., 1998)。 有害な刺激に対する皮質興奮性が低い人は内因性疼痛抑制が強いと考えられているが、皮質興奮性が高い人は疼痛抑制機構が損なわれている可能性がある（Granovsky et al., 2019; Lefaucheur et al., 2006）。

疼痛研究における TMS と CPM の統合

この研究では、評価ツールと介入方法の両方として CPM を採用します。 TMS と CPM を組み合わせることで、痛みの調節に影響を与える神経生理学的および心理社会的要因を理解するための包括的なアプローチが得られます。 TMS は皮質の興奮性を直接測定しますが、CPM は内因性経路を通じて痛みを調節する個人の能力を評価します。 介入として、CPM は神経系の反応を調節するために利用される可能性があります。 このアプローチは、制御された痛みの刺激に繰り返し曝露することで痛みの抑制メカニズムを強化し、適応的な神経可塑性変化を引き起こす可能性を目的としています。 TMSによる皮質の興奮性とCPMによる内因性疼痛調節を同時に調べることで、疼痛処理の根底にある中枢機構と末梢機構の間の複雑な相互作用を明らかにすることを目指しています。

研究のギャップと将来の方向性

研究では、主に慢性疼痛状態に焦点を当て、痛みの経験に関連する皮質の興奮性の変化が実証されています。 しかし、実験的な疼痛反応や中枢疼痛処理機構の改変という観点から皮質の興奮性を調べる研究は不足している。 さらに、破局化や過剰警戒などの心理的要因は痛みの過敏症と関連しているが(Edwards et al., 2001; Campbell et al., 2005)、民族的アイデンティティ、楽観主義、回復力、知覚されるストレス、疎外などの社会文化的構成要素の役割は、そして、中枢機構の継続的な刺激を介した疼痛抑制および皮質興奮性との関係は、依然として解明されていない。

具体的な目的:

目的 1: 反復的な CPM 曝露が皮質の興奮性に及ぼす影響を調査すること 仮説 1: 反復的な CPM 曝露は皮質の興奮性の変化と関連するであろう。

目的 2: CPM の反復曝露と皮質興奮性の関係に対する社会文化的要因の媒介効果を調査すること。

仮説 2: 社会文化的要因は、CPM の反復曝露と皮質の興奮性との関係を媒介し、皮質の興奮性の変化の程度に影響を与えると考えられます。

目的 3: CPM の反復曝露と疼痛感受性との関係に対する社会文化的要因の媒介効果を調査すること。

仮説 3: 社会文化的要因は、反復的な CPM 曝露と痛みの知覚との関係を媒介するであろう。

影響と意義

疼痛抑制メカニズムのこの研究は、慢性疼痛の病態生理学についての理解を大幅に前進させ、新たな治療標的を特定する可能性を秘めています。 この研究は、痛みの知覚と調節の根底にある神経生物学的プロセスを解明することにより、神経系トレーニング後の皮質の興奮性の変化と痛みの知覚に対する心理社会的要因の影響に関する重要な臨床的疑問に取り組んでいます。 この提案の主な革新は、条件付き疼痛変調（CPM）による連続刺激と組み合わせた経頭蓋磁気刺激（TMS）による中枢性疼痛メカニズムの包括的な評価にあります。 このアプローチは、民族的アイデンティティ、楽観主義、回復力、ヒスパニック系および非ヒスパニック系住民の間の疎外などの社会文化的構成要素の評価と組み合わせることで、痛みの処理に関する独自の視点を提供します。

この研究は、神経生理学的メカニズムと痛みに対する社会文化的影響の間のギャップを埋めることにより、慢性疼痛の理論的理解と疼痛管理における臨床実践の両方に大きな影響を与える可能性があります。 得られた洞察は、より的を絞った効果的な介入の情報を提供し、最終的には慢性疼痛に苦しむ個人の生活の質を改善する可能性があります。

研究計画:

この提案における研究は、テキサス大学エルパソ治験審査委員会によって承認された方法を使用した精神物理学的データと自己申告のアンケートに基づいています。 この前向き実験研究には、個人の感受性、内因性疼痛調節、経頭蓋磁気刺激を測定するための心理学的アンケートや心理物理学的アプローチを含むベースライン評価を受ける健康な参加者が含まれます。 介入期間の直後に、参加者は再評価されます。 すべての評価は、心理的測定データとグループ割り当てを知らされていない評価者によって実行されます。

参加者：

テキサス大学エルパソキャンパスとエルパソコミュニティに治験審査委員会が承認したチラシを掲示し、70人を募集する。

選択基準: a) 痛みがないこと。 b) 18 歳から 75 歳まで。 除外基準: 参加者は人種や性別に基づいて除外されませんが、次のいずれかを満たす場合は除外されます。 a) 英語を話さない。 b) 全身の病状が感覚に影響を及ぼすことが知られている。 c) 痛みを管理するために処方鎮痛薬を定期的に使用する。 d) 慢性疼痛状態の現在または病歴。 e) 現在血液をサラサラにする薬を使用している。 f) 血友病などの血液凝固障害。 g) 制御されていない高血圧、寒冷蕁麻疹、クリオグロブリン血症、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、循環障害など、氷や冷湿布の適用に対する禁忌。 h) 力仕事、穴掘り、エアロビクス、または高速サイクリングなどの激しい身体活動に取り組んでいる。

予備スクリーニング基準を満たす個人は、対面での TMS 安全性スクリーニングを受けます (研究症例報告書には英語およびスペイン語版が含まれています)。 簡単に言うと、頭や目に金属が入っていない、ペースメーカー、シャント、ラインがない、開頭術の既往がない、局所発作の既往がない場合は、TMS の安全審査に合格します。 提出された症例報告書には、詳細なスクリーニングアンケートが含まれています。

採用およびインフォームド・コンセントの手順:

この研究への潜在的な参加者は、複数のチャネルを使用した包括的な戦略を通じて募集されます。 採用方法には、戦略的に配置されたチラシ、ターゲットを絞ったソーシャル メディア キャンペーン、口コミによる紹介、医療提供者からの直接の推薦などが含まれます。 この研究に興味を示している個人は、研究チームに直接連絡することが奨励されます。 主治医または治験分担医師は、治験審査委員会が承認した電話スクリプトを読み上げるか、治験審査委員会が承認した電子メール スクリプトを通じて応答して、研究に関する基本情報の概要を提供し、質問に答えます。 参加を希望する参加者は、研究代表者または研究分担者との正式な同意プロセスを予定されています。 インフォームドコンセントは、UTEP の理学療法学科のラボスペースで行われます。 その際、主任研究者または研究分担者は、研究手順、研究の目的、参加の利点とリスク、保護された健康情報の使用について説明します。 研究者は、参加者が質問に答え、研究に関連する手順とリスクを確実に理解できるように適切な時間を費やします。 参加者が参加を選択した場合、必要に応じて参加者からインフォームドコンセントが得られます。

対策：

測定値は、主任研究者、副研究者、および/または研究助手によって、主任研究者または副研究者の直接の監督の下で収集されます。

アンケート:

人口動態および歴史的要因: 研究参加者は、性別、年齢、雇用状況、婚姻状況、教育レベル、健康歴などの標準的な摂取情報フォームに記入します。 (ポケ & リン、2016)(ポケ & リン、2016)(ポケ & リン、2016)

簡易疼痛インベントリ - 短縮形式 (BPI-sf): 簡易疼痛インベントリ - 短縮形式 (BPI-sf) は、痛みの重症度と、この痛みが日常生活機能に及ぼす影響を評価するために使用される 9 項目の自己記入式アンケートです。 。 痛みの強さに関する4つの項目から痛み重症度スコアが計算されます。 各項目は 0 (痛みなし) から 10 (想像できるほどひどい痛み) まで評価され、0 から 40 までの最終スコアに同じ重みで寄与します (Poquet & Lin、2016)。

マルチグループ民族アイデンティティ尺度 (MEIM): MEIM は、民族アイデンティティを測定する 15 項目の尺度です。 項目は 4 段階のリッカート スケールで評価され、1 は「非常に同意しない」を示し、4 は「非常に同意する」を示します。 スコアが高いほど、民族的アイデンティティが強いことを示します (Brown et al., 2014)。

改訂版人生指向テスト (LOT-R): LOT-R は、人が将来についてどの程度楽観的か悲観的かを測定する 10 項目の自己申告尺度です。 特性の楽観性を測定します。 LOT-R では 5 点のリッカート スケールが使用され、0 は「非常に同意しない」を意味し、4 は「非常に同意する」を意味します。 項目は合計され、0 から 32 の範囲が得られ、スコアが高いほど楽観主義のレベルが高いことを示します (Burke et al., 1989; Hinz et al., 2017; Schou-Bredal et al., 2017)。

状態楽観主義測定 (SOM): SOM は、人の楽観主義の状態を測定する 7 項目の尺度です。 スコアは 1 ～ 7 で、スコアが高いほど州の楽観性が高いことを示します。 これは、一般集団と臨床集団の両方において信頼でき、有効であることが示されています（Chen et al., 2023; Millstein et al., 2019）。

簡易レジリエンス スケール (BRS): BRS は、ストレスから回復する人の能力を測定するテストです。 これは 5 段階評価の 6 つの項目で構成されており、項目の半分は肯定的な表現、半分は否定的な表現になっています。 平均スコアが高いほど、知覚される回復力のレベルが高いことを示します。 3 つの項目はスコア付け前に逆コード化されます (Smith et al., 2008)。

認識された社会的周縁化 (PSM): PSM スケールは、文化、政治、経済の分野における社会的集団の認識の欠如と重要性のなさを人々がどのように認識しているかを測定するツールです。 この尺度の項目は 6 点のリッカート尺度で採点され、1 は「非常に同意しない」を表し、6 は「非常に同意する」を表します。 合計スコアが高いほど、社会的に疎外されていると認識されているレベルが高いことを示します (Bollwerk et al., 2022, 2024)。

疼痛検査に関する不安: 疼痛検査に関する単一項目の視覚的アナログスケール (VAS) が、プロトコールの各セッションの前に実施されました。 VAS の長さは 100 mm で、参加者には、アンカーが左側では「痛みの検査について全く不安がない」、右側では「痛みの検査について想像できる限り最も不安がある」と指示されました。

疼痛壊滅的スケール (PCS): 疼痛壊滅的スケールは、個人が 0 から 4 までの 5 段階の順序スケールで回答する 13 項目のアンケートです。個人は、以前の痛みのエピソードに関して質問に回答します。より高いスコアは、より高い痛みの壊滅的レベルを示す(Sullivan et al., 1995b;Osman et al., 2000)。

知覚ストレス尺度 (PSS): PSS は、人のストレスの認識を測定する 14 項目の尺度です。 スコアは 0 ～ 56 で、スコアが高いほどストレスが大きいことを示します。 これは、一般集団と臨床集団の両方において信頼でき、有効であることが示されています（Harris et al., 2023）。

定量的官能検査:

参加者は定量的感覚検査 (QST) を完了します。 研究者は、数値疼痛評価スケール (NRS) を使用して、定量的感覚検査プロトコルに対する疼痛反応を記録します。 数値による痛みの評価スケールは、患者が口頭で自分の痛みを「痛みがない」を示す 0 から「想像できる最も強い痛みの感覚」を示す 100 まで評価する 100 点のスケールです。 NRS は健全な心理測定特性を示しています (Bolton および Wilkinson、1998; DeLoach et al. 1998、Hartrick、Kovan および Shapiro 2003; Jensen et al.、1999; Jensen、2003)。

スローランプ: コンピューター制御の Medoc, Inc. 製 TSAII NeuroSensory Analyzer を使用して、参加者の利き腕の皮膚にゆっくりと温度を上昇させる熱刺激を与えます。熱刺激は、ベースラインの摂氏 35 度から最大摂氏 51 度まで増加します。 1 度ずつ上昇し、各刺激は 1 秒間提示されます。 参加者には、感覚が最初に温かさから痛みに変化する時期（疼痛閾値）と、その感覚が「耐えられないほど痛い」時期（疼痛耐性）を示すよう指示されます。 この手順は、擬似ランダム間隔 1 秒/分で 2 回繰り返され、平均温度が閾値と許容値を達成するために分析されます。

感覚後: 参加者は、サーモモードを取り外した後の痛みの感覚の大きさを評価するように求められます。 研究助手は、10 秒ごとに参加者に痛みを評価するよう指示します。 これらの評価は 60 秒間取得されます。 これらの反応評価も主に C 繊維によって媒介されます。

圧迫痛閾値：直径１ｃｍのゴムチップを備えた痛覚計を、利き手の第１背側骨間筋に１ｋｇ／秒で加える。 参加者は、感覚が圧力から痛みに最初に変化するタイミング (痛みの閾値) を示すように指示されます。 この手順を 2 回繰り返し、閾値までの平均圧力を分析します。

条件付き疼痛調整 (評価として): 参加者は、利き足 (参加者が本能的に蹴る足) の網目空間に加えられる圧力のテスト刺激を受けます。 圧力は、痛みが 100 点中 40 点に達するまで強度を上げながら適用され、その後中止されます。 参加者には「やめて」または「痛み」と言うように指示され、「100点中40点に相当する痛みを感じたら」刺激を終了できるようにする。 これを 2 回繰り返し、平均を分析します (Yarnitsky et al., 2015)。 次に、参加者は、利き手ではない手の母指球と利き手ではない前腕に、46.5℃の強度で60秒間、条件付け刺激と接触熱刺激を与えられます（Matre、2013）。 被験者は60秒間の試験中に熱による痛みと不快感を評価するよう求められます。 被験者には、暑さに耐えられない場合はいつでも手を離してもよいように指示されます。 60 秒後、接触熱が完全に除去され、利き足のウェブスペースにテスト刺激が再度適用されます。 条件付き疼痛変調は、2 番目の一連のテスト刺激の平均疼痛評価から最初の一連のテスト刺激の平均疼痛評価を引いたものとして計算されます。 負の数値は、効率的な疼痛調節を示します (Yarnitsky et al.、2012)。

TMS 検査: TMS の安全基準を満たす人は、安静時運動閾値、短期皮質内抑制 (SICI) プロトコルを決定するためにベースライン TMS を受けます。 どちらも、それぞれ運動皮質の興奮性と抑制を測定するための確立された信頼性の高い有効なプロトコルです。 TMS は、Bistim ユニット (Magstim、英国) を介して Magstim 2002 磁気刺激装置に接続された D702 コイルを使用して提供されます。 安静時運動閾値は、優位な短母指外転筋（APB）筋の運動ホットスポットで 10 個の TMS 刺激のうち 5 個で 50uV の運動誘発電位を誘発するのに必要な刺激強度として定義され、参加者が座り、両肩が中立の状態で決定されます。 、前腕を回外し、手のひらを膝の枕の上に置きます。 皮質の興奮性を評価するために、1mV ピークツーピーク運動誘発電位の 20 パルスが記録されます。 SICI は、それぞれシナプス外およびシナプス GABAA 受容体活性を反映すると考えられる 2 つの SICI フェーズを評価するために、1ms (SICI1ms) または 3ms (SICI3ms) の刺激間間隔を使用して、テスト刺激の前に閾値以下の条件付け刺激を適用することによって調査されます。 SICI は、AMT の 50、65、80、および 95% の調整刺激強度と 1mV 振幅のテスト刺激で得られます。 さらに、短間隔皮質内促進（SICF）は、SICI と同じ条件付け刺激強度で 10 ～ 15 ミリ秒の間隔を使用して同様に決定されます。 同様の TMS 手順は、現在 Geed Lab で UTEP-IRB 承認プロトコル (#2076486-1、脳卒中後の神経可塑性と手の機能回復) に使用されています。 CPM 介入の前後に、参加ごとに 20 個の運動誘発電位 (MEP) パルス、20 個の SICI、および 20 個の SICF パルスを記録することが予想されます。

手順：

同意した参加者は、テスト時間 (90 分) の個別のブロックにサインアップして実験に参加します。 参加者は、プロトコルの前後に倫理的アイデンティティ、BPI、LOT-R、SOM、BRS、PSM、および PSS のアンケートに回答するよう求められます。 参加者は、毎回のプロトコルセッションの前に、痛みに関する不安に対するVASテストを完了します。 血圧は毎回のセッション前にデジタル血圧計で評価されます。 血圧が 140/90 mmHg を超えた場合、参加者は研究セッションから除外され、血圧測定値が通知されます。 次に、TMS、CPM、および痛みに対する敏感度のベースライン評価が完了します。 検査後、参加者は介入前の CPM 検査後の疼痛感受性の変化が正常化するように 15 分間静かに座ります (Lewis et al., 2012)。 健康な参加者は、高曝露 (HE) と低曝露 (NE) の 2 つのグループのいずれかにランダムに割り当てられます。

高曝露: 参加者は合計 5 つのセッションを受けます。各セッションの結果として介入、CPM、TMS の 4 セッション、最初と 5 番目のセッションの結果としてアンケートと QST が提供されます。

低曝露: 参加者は合計 2 セッションのみを受けることになります。1 セッションの介入、アンケート、定量的官能検査、CPM および TMS が両方のセッションの結果として行われます。

高曝露グループは、2 週間にわたって 5 つのセッション (約 72 時間に 1 回) に参加します。 低曝露グループは 2 回来ます (2 回目の訪問は約 2 週間後)。 訪問時間は 2.5 ～ 3 時間かかる場合があります。

介入：

CPM: 参加者は、利き足のウェブスペースに加えられる圧力のテスト刺激を受けます。 痛みが 100 点中 40 点に達するまで、強度を段階的に上げながら圧力を加え、その後中止します。 参加者には「やめて」または「痛み」と言うように指示され、「100点中40点に相当する痛みを感じたら」刺激を終了できるようにする。 これを 2 回繰り返し、平均を分析します (Yarnitsky et al., 2015)。 次に、参加者は、水を継続的に循環させて摂氏 6 度の一定温度を維持する冷却ユニット (NESLAB RTE 7 Digital One、Thermo Scientific Co.、マサチューセッツ州、米国) で冷却された水に利き手ではない手を浸すことでコンディショニング刺激を受けます。 (男性) または摂氏 8 度 (女性) で 60 秒間。 被験者は、4回の60秒間の試験中に寒さによる痛みと不快さを評価するよう求められます。 被験者には、水に耐えられない場合はいつでも手を離してよいように指示されます。 これが発生した場合、または被験者が痛みを 50 (0 ～ 100 スケール) より高く評価した場合、次の試験では浴槽の温度が上昇します。 評価が 20 未満の場合は、少量の氷を追加して温度を最大 4 ℃下げました。 参加者は、60 秒間の浸漬を 4 回行った後、それぞれ 30 秒間コールドプレッサーから手を完全に離しました。その間に、足のウェブスペースに順次パラダイムに従ってテスト刺激が再適用されます。 参加者は 60 秒間の浸漬期間を 4 回完了します。 条件付き疼痛変調は、2 番目の一連のテスト刺激の平均疼痛評価から最初の一連のテスト刺激の平均疼痛評価を引いたものとして計算されます。 負の数値は、効率的な疼痛調節を示します (Yarnitsky et al.、2012)。

割り当てられた介入の直後に、TMS と対策が上記のように再評価されます。