Udforskning af smertemodulering med TMS og gentagen smertebehandling hos raske individer

Baggrund:

Smerte og dens byrde

Smerter er en udbredt og kompleks sundhedstilstand, som i væsentlig grad påvirker individer, familier og samfundet som helhed (Goldberg & McGee, 2011). Af de 39,4 millioner voksne, der oplever smerter de fleste dage og varer ved i over tre måneder, rapporterer næsten to tredjedele, at det er "konstant til stede", og over halvdelen beskriver det som "uudholdeligt og ulidelig" (Kennedy et al., 2014). Smerter kan kategoriseres i fysiologiske og patologiske typer (Fong & Schug, 2014). Nociceptive og inflammatoriske smerter er fysiologiske reaktioner, der tjener beskyttende og adaptive funktioner, hvorimod patologisk smerte betragtes som ikke-beskyttende og maladaptive (Fong & Schug, 2014).

Centrale mekanismer i smertemodulation

(Kosek & Ordeberg, 2000)(Nir & Yarnitsky, 2015)(Cruz-Almeida & Fillingim, 2014.)(Kosek & Ordeberg, 2000)(Nir & Yarnitsky, 2015)(Cruz-Almeida & Fillingim, 2014.)(Kosek & Ordeberg, 2000)(Nir & Yarnitsky, 2015)(Cruz-Almeida & Fillingim, 2014.)Laboratoriebaseret Kvantitativ sensorisk testning (QST) evaluerer sensorisk funktion ved hjælp af psykofysiske metoder, hvorved komponenter i nervesystemet, der viser tab eller forøgelse af sensorisk funktion, bidrager til smerte (Cruz-Almeida & Fillingim, 2014.). Det betingede smertemodulationsparadigme (CPM) er et dynamisk QST-mål for en smertehæmmende proces, hvor smertefølsomheden i ét område faldt som reaktion på en fjernpåført smertefuld stimulus (Pud et al., 2009; Yarnitsky, 2010) og bruges til at vurdere personens evne til endogent at hæmme smerte (Ibancos-Losada et al., 2020a). CPM kan være et værdifuldt værktøj til at styre mekanistisk-baserede tilgange til behandling af smertefulde tilstande (Cruz-Almeida & Fillingim, 2014). For eksempel har personer med smertefuld diabetisk neuropati og dårligt fungerende CPM mere signifikant analgesi, når de får duloxetin, en medicin, der øger betinget smertemodulation (Damien et al., 2018). Derudover er identifikation og behandling af kilden til smerte forbundet med positive ændringer i CPM (Damien et al., 2018). Raske personer udviser mere effektiv CPM sammenlignet med mennesker med smerter (Nir & Yarnitsky, 2015), og en systematisk gennemgang af voksne med kroniske smerter afslørede, at CPM-effektiviteten forbedres efter en reduktion af klinisk smerte (Goubert et al., 2015). F.eks. reducerer total hoftearthroplastik til behandling af smertefuld slidgigt ledsmerter og forbedrer postoperativ CPM (Kosek & Ordeberg, 2000). Samlet set tyder disse undersøgelser på, at CPM-testen har potentiale til at forudsige risiko og behandlingsresultater for kroniske smerter (Nir et al., 2011; Yarnitsky, 2010). Derfor kan CPM betragtes som en væsentlig behandlingsmoderator og mediator.

Aktiveringen af ​​centrale mekanismer, især endogene hæmmende systemer, foreslås som en grundlæggende proces, der ligger til grund for forskellige smertebehandlingsinterventioner. Nedadgående smertehæmmende systemer, som er en del af centrale mekanismer, spiller en afgørende rolle i at mediere de analgetiske virkninger af interventioner såsom manuel terapi (Vicenzino, 1998). Manuel terapi stimulerer afferente neuronale input, der aktiverer centralnervesystemets faldende veje for at hæmme smerte (Pickar, 2002; Souvlis, Vicenzino, & Wright, 2004). Conditioned Pain Modulation (CPM) deler en lignende mekanisme, der hæmmer smerte gennem faldende moduleringsveje (Gil-Ugidos et al., 2024; Ibancos-Losada et al., 2020b). Kontinuerlig stimulering af disse centrale mekanismer gennem CPM kan potentielt ændre smertebehandling og øge smertehæmning.

Rolle af transkraniel magnetisk stimulering (TMS) i smertehæmning

TMS er en ikke-invasiv neurofysiologisk teknik, der anvender magnetiske felter til at modulere og måle hjerneaktivitet (Sun et al., 2023). Det er særligt værdifuldt til at studere smertehæmningsmekanismer og forstå hjernens behandling af smertestimuli. TMS måler kortikal excitabilitet ved at levere magnetiske impulser til specifikke hjerneområder og registrere motorfremkaldte potentialer (Ortega-Robles et al., 2023). Denne teknik bruges i stigende grad til at undersøge neurale mekanismer involveret i smerteopfattelse og hæmning, især under tilstande, hvor disse processer kan blive forstyrret, såsom kroniske smertelidelser (Chowdhury et al., 2023; Simis et al., 2021). Ved at målrette mod regioner som den primære motoriske cortex eller præfrontale cortex hjælper TMS forskere med at undersøge rollerne af excitatoriske og hæmmende veje i smerteundertrykkelse eller -facilitering (Chowdhury et al., 2023).

TMS og Conditioned Pain Modulation (CPM)

TMS bruges til at vurdere hjernens naturlige evne til at hæmme smerte (Klein et al., 2015) gennem CPM-paradigmer. I disse undersøgelser bruges TMS til at evaluere, hvor effektivt en persons hjerne kan hæmme smerte, når en sekundær, ofte smertefuld, stimulus introduceres (Pu et al., 1998). Personer med lavere kortikal excitabilitet som reaktion på skadelige stimuli menes at have stærkere endogen smertehæmning, hvorimod personer med højere kortikal excitabilitet kan have svækkede smertehæmningsmekanismer (Granovsky et al., 2019; Lefaucheur et al., 2006).

Integrering af TMS og CPM i smerteforskning

I denne undersøgelse vil vi anvende CPM som både et vurderingsværktøj og en interventionsmetode. Kombination af TMS og CPM giver en omfattende tilgang til at forstå de neurofysiologiske og psykosociale faktorer, der påvirker smertemodulering. TMS tilbyder direkte målinger af kortikal excitabilitet, mens CPM vurderer en persons evne til at modulere smerte gennem endogene veje. Som en intervention vil CPM blive brugt til potentielt at modulere nervesystemets reaktioner. Denne tilgang har til formål at forbedre smertehæmmende mekanismer gennem gentagen eksponering for kontrollerede smertefulde stimuli, hvilket potentielt kan føre til adaptive neuroplastiske ændringer. Ved samtidig at undersøge kortikal excitabilitet via TMS og endogen smertemodulation gennem CPM, sigter vi mod at afgrænse det komplekse samspil mellem centrale og perifere mekanismer, der ligger til grund for smertebehandling.

Forskningsgaps og fremtidige retninger

Forskning har vist ændringer i kortikal excitabilitet forbundet med smerteoplevelser, overvejende med fokus på kroniske smertetilstande. Der er imidlertid en mangel på undersøgelser, der undersøger kortikal excitabilitet i sammenhæng med eksperimentelle smerteresponser og ændringer i centrale smertebehandlingsmekanismer. Desuden, selv om psykologiske faktorer såsom katastrofalisering og hypervigilance er blevet forbundet med smertefølsomhed (Edwards et al., 2001; Campbell et al., 2005), er sociokulturelle konstruktioners rolle som etnisk identitet, optimisme, modstandskraft, opfattet stress, marginalisering. , og deres forhold til smertehæmning og kortikal excitabilitet via kontinuerlig stimulering af centrale mekanismer forbliver underudforsket.

Specifikke mål:

Formål 1: At undersøge effekten af ​​gentagen CPM eksponering på kortikal excitabilitet Hypotese 1: Gentagen CPM eksponering vil være forbundet med ændringer i cortical excitabilitet.

Formål 2: At undersøge formidlingseffekten af ​​sociokulturelle faktorer på forholdet mellem gentagen CPM eksponering og kortikal excitabilitet.

Hypotese 2: Sociokulturelle faktorer vil mediere forholdet mellem gentagen CPM eksponering og kortikal excitabilitet, hvilket påvirker graden af ​​cortical excitabilitet ændringer.

Mål 3: At undersøge sociokulturelle faktorers mediationseffekt på sammenhængen mellem gentagen CPM eksponering og smertefølsomhed.

Hypotese 3: Sociokulturelle faktorer vil mediere forholdet mellem gentagen CPM-eksponering og smerteopfattelse.

Virkning og betydning

Denne undersøgelse af smertehæmmende mekanismer har potentialet til betydeligt at fremme vores forståelse af kronisk smertepatofysiologi og identificere nye terapeutiske mål. Ved at belyse de neurobiologiske processer, der ligger til grund for smerteopfattelse og -modulation, adresserer denne undersøgelse kritiske kliniske spørgsmål vedrørende ændringer i kortikal excitabilitet og psykosociale faktorers indflydelse på smerteopfattelse efter nervesystemtræning. Den primære innovation i dette forslag ligger i dets omfattende vurdering af centrale smertemekanismer gennem transkraniel magnetisk stimulation (TMS) i forbindelse med kontinuerlig stimulering via Conditioned Pain Modulation (CPM). Denne tilgang, kombineret med evalueringen af ​​sociokulturelle konstruktioner såsom etnisk identitet, optimisme, modstandskraft og marginalisering blandt latinamerikanske og ikke-spanske befolkninger, tilbyder et unikt perspektiv på smertebehandling.

Ved at bygge bro mellem neurofysiologiske mekanismer og sociokulturelle påvirkninger af smerte, har denne forskning potentiale til at påvirke både vores teoretiske forståelse af kronisk smerte og klinisk praksis i smertebehandling markant. Den opnåede indsigt kunne informere mere målrettede og effektive interventioner, hvilket i sidste ende forbedrer livskvaliteten for personer, der lider af kroniske smerter.

Forskningsplan:

Undersøgelsen i dette forslag vil være baseret på psykofysiske data og selvrapporterede spørgeskemaer ved hjælp af metoder godkendt af University of Texas El Paso Institutional Review Board. Denne prospektive eksperimentelle undersøgelse involverer raske deltagere, som vil gennemgå baseline-vurderinger, herunder psykologiske spørgeskemaer og psykofysiske tilgange til måling af individuel følsomhed, endogen smertemodulering og transkraniel magnetisk stimulering. Umiddelbart efter en interventionsperiode vil deltagerne blive revurderet. Alle vurderinger vil blive udført af en evaluator, som vil være blind for psykologiske måledata og gruppeopgave.

Deltagere:

Halvfjerds personer vil blive rekrutteret af udsendte løbesedler godkendt af IRB på University of Texas El Paso campus og El Paso samfundet.

Inklusionskriterier: a) smertefri; b) mellem 18-75 år. Eksklusionskriterier: Deltagere vil ikke blive udelukket baseret på race eller køn, men vil blive udelukket, hvis de opfylder et af følgende a) ikke-engelsktalende; b) systemisk medicinsk tilstand vides at påvirke følelsen; c) regelmæssig brug af receptpligtig smertestillende medicin til at håndtere smerte; d) nuværende eller historie med kronisk smertetilstand; e) bruger i øjeblikket blodfortyndende medicin; f) enhver blodkoagulationsforstyrrelse, såsom hæmofili; g) enhver kontraindikation til påføring af is eller forkølelsespakker, såsom ukontrolleret hypertension, kold nældefeber, kryoglobulinæmi, paroksysmal kold hæmoglobinuri og kredsløbsforstyrrelser; h) involveret i kraftige fysiske aktiviteter såsom tunge løft, gravning, aerobic eller hurtig cykling.

Personer, der opfylder de foreløbige screeningskriterier, vil gennemgå en personlig TMS-sikkerhedsskærm (engelsk og spansk sprogversioner inkluderet i undersøgelsescaserapportformularer). Kort fortalt vil personer passere TMS-sikkerhedsskærmen, hvis de ikke har noget metal i hovedet eller øjnene, ingen pacemakere, shunts eller linjer, ingen historie med kraniotomi, ingen historie med fokale anfald. Et detaljeret screeningsspørgeskema er inkluderet i de indsendte caserapportskemaer.

Procedure for rekruttering og informeret samtykke:

Potentielle deltagere til denne undersøgelse vil blive rekrutteret gennem en omfattende strategi, der anvender flere kanaler. Rekrutteringsmetoder vil omfatte strategisk placerede flyers, målrettede sociale mediekampagner, mund-til-mund-henvisninger og direkte anbefalinger fra sundhedsudbydere. Personer, der udtrykker interesse for undersøgelsen, vil blive opfordret til at kontakte forskerholdet direkte. Den primære investigator eller co-investigator vil læse fra et IRB-godkendt telefonscript eller svare gennem et IRB-godkendt e-mail-script for at give et overblik over grundlæggende oplysninger om undersøgelsen og besvare spørgsmål. Deltagere, der ønsker at deltage, vil blive planlagt til den formelle samtykkeproces med enten den primære investigator eller co-investigator. Informeret samtykke vil ske i Institut for Fysioterapi laboratorieplads på UTEP. På det tidspunkt vil den primære investigator eller co-investigator forklare undersøgelsesproceduren, undersøgelsens formål, fordele/risici ved at deltage og brug af beskyttede helbredsoplysninger. Efterforskerne vil sikre, at der bruges passende tid sammen med deltageren til at besvare eventuelle spørgsmål og sikre, at han eller hun forstår de procedurer og risici, der er forbundet med undersøgelsen. Hvis deltageren vælger at deltage, indhentes informeret samtykke fra deltageren efter behov.

Foranstaltninger:

Foranstaltninger vil blive indsamlet af den primære efterforsker, co-investigator og/eller forskningsassistent under direkte opsyn af den primære eller co-investigator.

Spørgeskemaer:

Demografiske og historiske faktorer: Undersøgelsesdeltagere vil udfylde en standardindtagsinformationsformular, herunder køn, alder, beskæftigelsesstatus, civilstand, uddannelsesniveau og sundhedshistorie. (Poquet & Lin, 2016)(Poquet & Lin, 2016)(Poquet & Lin, 2016)

The Brief Pain Inventory - Short Form (BPI-sf): The Brief Pain Inventory - Short Form (BPI-sf) er et selvadministreret spørgeskema med 9 punkter, der bruges til at evaluere sværhedsgraden af ​​en smerte og virkningen af ​​denne smerte på daglig funktion. . Smertesværhedsscoren beregnes ud fra de fire punkter om smerteintensitet. Hvert emne er vurderet fra 0, ingen smerte, til 10, smerte så slemt, som du kan forestille dig, og bidrager med samme vægt til den endelige score, der spænder fra 0 til 40 (Poquet & Lin, 2016).

Multigroup Ethnic Identity Measure (MEIM): MEIM er en skala med 15 punkter, der måler etnisk identitet. Punkterne er bedømt på en 4-punkts Likert-skala, hvor 1 angiver "meget uenig" og 4 angiver "meget enig". Højere score indikerer en stærkere etnisk identitet (Brown et al., 2014).

Livsorienteringstest-revideret (LOT-R): LOT-R er en 10-elements selvrapporteringsskala, der måler, hvor optimistisk eller pessimistisk en person føler sig om fremtiden. Det måler egenskabsoptimisme. LOT-R bruger en 5-punkts Likert-skala, hvor 0 betyder "meget uenig" og 4 betyder "meget enig". Punkter summeres, hvilket giver et interval fra 0 til 32, og Højere score indikerer større niveauer af optimisme (Burke et al., 1989; Hinz et al., 2017; Schou-Bredal et al., 2017).

State Optimism Measure (SOM): SOM er et 7-element mål, der måler en persons tilstand af optimisme. Den scorede fra 1 til 7, og højere score indikerer med en højere score, der indikerer større statsoptimisme. Det har vist sig at være pålideligt og gyldigt i både generelle og kliniske populationer (Chen et al., 2023; Millstein et al., 2019).

Brief Resilience Scale (BRS): BRS er en test, der måler en persons evne til at komme sig efter stress. Den består af seks punkter, der er bedømt på en fem-trins skala, hvor halvdelen af ​​emnerne er positivt formuleret og halvdelen negativt formuleret. Højere gennemsnitsscore indikerer højere niveauer af opfattet modstandsdygtighed. Tre elementer er omvendt kodet før scoring (Smith et al., 2008).

The Perceived Societal Marginalization (PSM): PSM-skalaen er et værktøj, der måler, hvordan mennesker opfatter deres sociale gruppes manglende anerkendelse og ubetydelighed inden for områderne kultur, politik og økonomi. Skalaens punkter scores på en 6-punkts Likert-skala, hvor 1 repræsenterer "meget uenig" og 6 repræsenterer "meget enig". En højere totalscore indikerer et højere niveau af oplevet samfundsmæssig marginalisering (Bollwerk et al., 2022, 2024).

Anxiety about Pain Testing: En enkelt element visuel analog skala (VAS) for Anxiety about Pain Testing blev administreret før hver session i protokollen. VAS var 100 mm lang, og deltagerne blev instrueret i, at ankrene var "ingen angst for smertetestning" til venstre og "værst tænkelige angst for smertetestning" til højre.

Pain Catastrophizing Scale (PCS): Pain Catastrophizing Scale er et spørgeskema med 13 punkter, hvor individer svarer på et udsagn på en fem-punkts ordinær skala fra 0 til 4. Individer svarer på spørgsmålet i form af en tidligere smertefuld episode, og højere score indikerer højere smertekatastrofiserende niveauer (Sullivan et al., 1995b; Osman et al., 2000).

Perceived Stress Scale (PSS): PSS er et 14-element mål, der måler en persons opfattelse af stress. Den scorede fra 0 til 56, og højere score indikerer med en højere score, der indikerer mere stress. Det har vist sig at være pålideligt og validt i både generelle og kliniske populationer (Harris et al., 2023).

Kvantitativ sensorisk test:

Deltagerne vil gennemføre Quantitative Sensory Testing (QST). Forskeren vil registrere smertereaktioner på den kvantitative sensoriske testprotokol ved hjælp af den numeriske smertevurderingsskala (NRS). Den numeriske smertevurderingsskala er en 100-punkts skala, hvor patienter verbalt vurderer deres smerte fra 0, hvilket indikerer "ingen smerte" til 100, hvilket indikerer "den mest intense smertefornemmelse, man kan forestille sig." NRS demonstrerer sunde psykometriske egenskaber (Bolton og Wilkinson, 1998; DeLoach et al. 1998, Hartrick, Kovan og Shapiro 2003; Jensen et al., 1999; Jensen, 2003).

Langsom rampe: En langsomt rampende termisk stimulus vil blive leveret til huden på deltagerens dominerende underarm ved hjælp af en computerstyret TSAII NeuroSensory Analyzer fra Medoc, Inc. Termiske stimuli vil stige fra en baseline på 35 grader Celsius til maksimalt 51 grader Celsius i stigende en-graders intervaller, hver stimulus præsenteret i 1 sek. Deltagerne vil blive instrueret i at angive, hvornår fornemmelsen først skifter fra varme til smerte (smertegrænse), og hvornår fornemmelsen bliver "så smertefuld, at du ikke længere kan tåle det" (smertetolerance). Denne procedure vil blive gentaget to gange med et pseudotilfældigt interval på 1 sek/min og den gennemsnitlige temperatur for at opnå den analyserede tærskel og tolerance.

Efter fornemmelser: Deltagerne vil blive bedt om at vurdere omfanget af deres smertefornemmelse efter fjernelse af termoden. Forskningsassistenten vil opfordre deltagerne til at vurdere deres smerte hvert 10. sekund. Disse vurderinger vil blive opnået i 60 sekunder. Disse svarvurderinger er også primært C-fiber medierede.

Tryksmertetærskel: Et algometer med en gummispids på 1 cm i diameter påføres med 1 kg/s til den dominerende hånd ved den første dorsale interosseøse muskel. Deltagerne vil blive instrueret i at angive, hvornår fornemmelsen først ændrer sig fra tryk til smerte (smertegrænse). Denne procedure vil blive gentaget to gange, og det gennemsnitlige tryk til tærskel vil blive analyseret.

Betinget smertemodulering (som en vurdering): Deltagerne vil modtage en teststimulus af tryk påført webrummet på den dominerende fod (den fod, som deltageren instinktivt sparker). Der vil blive påført tryk pr. stigende intensitet, indtil smerten når 40 ud af 100, og derefter afbrydes. Deltagerne bliver bedt om at sige "stop" eller "smerte", så stimulus kan afsluttes "når du føler smerte svarende til 40 ud af 100." Dette vil blive gentaget to gange, og gennemsnittet vil blive analyseret (Yarnitsky et al., 2015). Deltagerne vil derefter modtage en varmestimulus med konditioneringsstimulus påført thenaren af ​​den ikke-dominante hånd og ikke-dominante underarm i 60 s med en intensitet på 46,5 ◦C (Matre, 2013). Forsøgspersonerne vil blive bedt om at vurdere varmesmerten og ubehagelighederne under et 60 sekunders forsøg. Forsøgspersonerne vil blive instrueret i, at de til enhver tid kan fjerne deres hånd, hvis varmen er utålelig. Efter 60 sekunder vil kontaktvarmen være fuldstændig fjernet, og teststimulus vil blive genanvendt på den dominerende fods væv. Betinget smertemodulation vil blive beregnet som den gennemsnitlige smertevurdering af den anden teststimulusserie minus den gennemsnitlige smertevurdering af den første teststimulusserie. Negative tal indikerer effektiv smertemodulering (Yarnitsky et al., 2012).

TMS-testning: Personer, der opfylder TMS-sikkerhedskriterierne, vil gennemgå basislinje-TMS for at bestemme den hvilende motoriske tærskel, kort-interval intracortical inhibition (SICI) protokoller. Begge er etablerede, pålidelige, gyldige protokoller til måling af henholdsvis motorisk kortikal excitabilitet og hæmning. TMS vil blive leveret ved hjælp af en D702 spole forbundet til Magstim 2002 magnetiske stimulatorer via en Bistim enhed (Magstim, Storbritannien). En hvilende motorisk tærskel, defineret som den stimulusintensitet, der kræves for at fremkalde et 50uV motorisk fremkaldt potentiale i 5 ud af ti TMS-stimuli ved det motoriske hotspot for dominant abductor pollicis brevis (APB) muskel, vil blive bestemt med deltageren siddende, begge skuldre i neutral , underarm supineret og håndflader hvilende på en pude i deres skød. Tyve impulser af 1mV peak til peak motorfremkaldte potentialer vil blive optaget for at vurdere kortikal excitabilitet. SICI vil blive undersøgt ved at anvende en subthreshold-konditioneringsstimulus før teststimulus ved hjælp af et 1ms (SICI1ms) eller et 3ms (SICI3ms) interstimulusinterval for at vurdere de to SICI-faser, der anses for at afspejle henholdsvis ekstrasynaptisk og synaptisk GABAA-receptoraktivitet. SICI opnås med konditioneringsstimulusintensiteter på 50, 65, 80 og 95 % af AMT og en teststimulus på 1mV amplitude. Derudover vil kort-interval intracortical facilitation (SICF) på samme måde blive bestemt ved hjælp af et 10-15ms interval med konditioneringsstimulusintensiteter, som er de samme som SICI. Lignende TMS-procedurer bliver i øjeblikket brugt i Geed Lab til en UTEP-IRB godkendt protokol (#2076486-1, Neuroplasticitet og håndfunktionsgendannelse efter slagtilfælde). Vi forventer at registrere 20 MEP-impulser (motor evoked potential), 20 SICI- og 20 SICF-impulser i hver deltagelse før og efter CPM-interventionen.

Procedure:

Deltagere, der giver samtykke, vil tilmelde sig individuelle blokke af testtid (90 minutter) for at deltage i eksperimentet. Deltagerne vil blive bedt om at udfylde etisk identitet, BPI, LOT-R, SOM, BRS, PSM og PSS spørgeskemaer før og efter protokollen. Deltagerne udfylder VAS for angst for smertetest før hver protokolsession. Blodtrykket vil blive vurderet med en digital blodtryksmåler før hver session. Hvis blodtrykket overstiger 140/90 mmHg, vil deltageren blive fjernet fra undersøgelsessessionen og underrettet om blodtryksaflæsningen. Dernæst vil TMS, CPM og en baseline vurdering af smertefølsomhed blive afsluttet. Efter test sidder deltagerne stille i 15 minutter for at tillade ændringer i smertefølsomhed at normalisere sig efter præ-intervention CPM-test (Lewis et al., 2012). Raske deltagere vil blive randomiseret til en af ​​to grupper: High Exposure (HE) og Low Exposure (NE).

Høj eksponering: Deltagerne vil modtage fem sessioner i alt: fire sessioner med Intervention, CPM og TMS som et resultat i hver session og spørgeskemaer og QST som et resultat i den første og femte session.

Lav eksponering: Deltagerne vil kun modtage to sessioner i alt: en session af interventionen, spørgeskemaer, kvantitativ sensorisk testning, CPM og TMS som et resultat ved begge sessioner.

Gruppe med høj eksponering vil deltage i 5 sessioner (ca. én gang hver 72. time) i to uger. Lav eksponeringsgruppen kommer to gange (det andet besøg ca. 2 uger senere). Besøg kan vare 2,5 til 3 timer.

Intervention:

CPM: Deltagerne vil modtage en teststimulus af tryk, der påføres webrummet på den dominerende fod. Tryk påføres pr. stigende intensitet, indtil smerten når 40 ud af 100, og afbrydes derefter. Deltagerne vil blive instrueret i at sige "stop" eller "smerte", så stimulus kan afsluttes "når du føler smerte svarende til 40 ud af 100." Dette vil blive gentaget to gange, og gennemsnittet vil blive analyseret (Yarnitsky et al., 2015). Deltagerne vil derefter modtage en konditioneringsstimulus ved at nedsænke ikke-dominerende hånd i vandet afkølet af en køleenhed (NESLAB RTE 7 Digital One, Thermo Scientific Co., Massachusetts, USA), der cirkulerer vandet kontinuerligt for at opretholde en konstant temperatur på seks grader Celsius (hanner) eller otte grader Celsius (hun) i 60 sekunder. Forsøgspersonerne vil blive bedt om at vurdere forkølelsessmerten og ubehagelighederne under de fire 60-sekunders forsøg. Forsøgspersonerne vil blive instrueret i, at de til enhver tid kan fjerne deres hånd, hvis vandet er utåleligt. Hvis dette sker, eller hvis forsøgspersoner vurderer smerten højere end 50 (0-100 skala), vil badets temperatur blive øget i det efterfølgende forsøg. Hvis værdierne er mindre end 20, blev der tilsat en lille mængde is for at sænke temperaturen med op til 4o Celsius. Deltagerne fjernede helt deres hånd fra koldpresseren i 30 sekunder efter hver af de fire 60-sekunders nedsænkninger, i løbet af hvilket tidsrum teststimulus vil blive genanvendt i henhold til det sekventielle paradigme til fodens væv. Deltagerne gennemfører fire 60-sekunders perioder med fordybelse. Betinget smertemodulation vil blive beregnet som den gennemsnitlige smertevurdering af den anden teststimulusserie minus den gennemsnitlige smertevurdering af den første teststimulusserie. Negative tal indikerer effektiv smertemodulering (Yarnitsky et al., 2012).

Umiddelbart efter den tildelte intervention vil TMS og foranstaltninger blive revurderet som beskrevet ovenfor.