Utforske smertemodulering med TMS og gjentatt smertebehandling hos friske individer

Bakgrunn:

Smerte og dens byrde

Smerte er en utbredt og kompleks helsetilstand som i betydelig grad påvirker enkeltpersoner, familier og samfunnet som helhet (Goldberg & McGee, 2011). Av de 39,4 millioner voksne som opplever smerte de fleste dager og vedvarer i over tre måneder, rapporterer nesten to tredjedeler det som "konstant tilstede", med over halvparten som beskriver det som "uutholdelig og uutholdelig" (Kennedy et al., 2014). Smerte kan kategoriseres i fysiologiske og patologiske typer (Fong & Schug, 2014). Nociseptiv og inflammatorisk smerte er fysiologiske responser som tjener beskyttende og adaptive funksjoner, mens patologisk smerte anses som ikke-beskyttende og maladaptiv (Fong & Schug, 2014).

Sentrale mekanismer i smertemodulering

(Kosek & Ordeberg, 2000)(Nir & Yarnitsky, 2015)(Cruz-Almeida & Fillingim, 2014.)(Kosek & Ordeberg, 2000)(Nir & Yarnitsky, 2015)(Cruz-Almeida & Fillingim, 2014.)(Kosek & Ordeberg, 2000)(Nir & Yarnitsky, 2015)(Cruz-Almeida & Fillingim, 2014.)Laboratoriebasert Kvantitativ sensorisk testing (QST) evaluerer sensorisk funksjon ved hjelp av psykofysiske metoder, og tar ut komponenter i nervesystemet som viser tap eller økning av sensorisk funksjon som bidrar til smerte (Cruz-Almeida & Fillingim, 2014.). Det betingede smertemodulasjonsparadigmet (CPM) er et dynamisk QST-mål på en smertehemmende prosess der smertefølsomheten i ett område avtok som respons på en eksternt påført smertefull stimulus (Pud et al., 2009; Yarnitsky, 2010) og brukes til å vurdere personens evne til endogent å hemme smerte (Ibancos-Losada et al., 2020a). CPM kan være et verdifullt verktøy for å styre mekanistisk-baserte tilnærminger for behandling av smertefulle tilstander (Cruz-Almeida & Fillingim, 2014). For eksempel har personer med smertefull diabetisk nevropati og dårlig fungerende CPM mer signifikant smertestillende når de får duloksetin, en medisin som forsterker betinget smertemodulering (Damien et al., 2018). I tillegg er identifisering og behandling av smertekilden assosiert med positive endringer i CPM (Damien et al., 2018). Friske individer viser mer effektiv CPM sammenlignet med mennesker med smerte (Nir & Yarnitsky, 2015) og en systematisk gjennomgang av voksne med kronisk smerte viste at CPM-effektiviteten forbedres etter en reduksjon i klinisk smerte (Goubert et al., 2015). For eksempel reduserer total hofteprotese for behandling av smertefull artrose leddsmerter og forbedrer postoperativ CPM (Kosek & Ordeberg, 2000). Samlet antyder disse studiene at CPM-testen har potensial til å forutsi risiko og behandlingsresultater for kronisk smerte (Nir et al., 2011; Yarnitsky, 2010). Derfor kan CPM betraktes som en essensiell behandlingsmoderator og mediator.

Aktivering av sentrale mekanismer, spesielt endogene hemmende systemer, er foreslått som en grunnleggende prosess som ligger til grunn for ulike smertebehandlingsintervensjoner. Synkende smertehemmende systemer, som er en del av sentrale mekanismer, spiller en avgjørende rolle i å mediere de smertestillende effektene av intervensjoner som manuell terapi (Vicenzino, 1998). Manuell terapi stimulerer afferente nevronale innganger som aktiverer sentralnervesystemets synkende baner for å hemme smerte (Pickar, 2002; Souvlis, Vicenzino, & Wright, 2004). Conditioned Pain Modulation (CPM) deler en lignende mekanisme, og hemmer smerte gjennom synkende modulasjonsveier (Gil-Ugidos et al., 2024; Ibancos-Losada et al., 2020b). Kontinuerlig stimulering av disse sentrale mekanismene gjennom CPM kan potensielt endre smertebehandling og øke smertehemming.

Rollen til transkraniell magnetisk stimulering (TMS) i smertehemming

TMS er en ikke-invasiv nevrofysiologisk teknikk som bruker magnetiske felt for å modulere og måle hjerneaktivitet (Sun et al., 2023). Det er spesielt verdifullt for å studere smertehemmingsmekanismer og forstå hjernens prosessering av smertestimuli. TMS måler kortikal eksitabilitet ved å levere magnetiske pulser til spesifikke hjerneregioner og registrere motorfremkalte potensialer (Ortega-Robles et al., 2023). Denne teknikken brukes i økende grad for å undersøke nevrale mekanismer involvert i smerteoppfattelse og hemming, spesielt i forhold der disse prosessene kan bli forstyrret, for eksempel kroniske smertelidelser (Chowdhury et al., 2023; Simis et al., 2021). Ved å målrette mot regioner som den primære motoriske cortex eller prefrontale cortex, hjelper TMS forskere med å undersøke rollene til eksitatoriske og hemmende veier i smerteundertrykkelse eller tilrettelegging (Chowdhury et al., 2023).

TMS og betinget smertemodulering (CPM)

TMS brukes til å vurdere hjernens naturlige evne til å hemme smerte (Klein et al., 2015) gjennom CPM-paradigmer. I disse studiene brukes TMS for å evaluere hvor effektivt en persons hjerne kan hemme smerte når en sekundær, ofte smertefull, stimulans introduseres (Pu et al., 1998). Personer med lavere kortikal eksitabilitet som respons på skadelige stimuli antas å ha sterkere endogen smertehemming, mens de med høyere kortikal eksitabilitet kan ha svekket smertehemmingsmekanismer (Granovsky et al., 2019; Lefaucheur et al., 2006).

Integrering av TMS og CPM i smerteforskning

I denne studien vil vi bruke CPM som både et vurderingsverktøy og en intervensjonsmetode. Å kombinere TMS og CPM gir en omfattende tilnærming til å forstå de nevrofysiologiske og psykososiale faktorene som påvirker smertemodulering. TMS tilbyr direkte målinger av kortikal eksitabilitet, mens CPM vurderer et individs evne til å modulere smerte gjennom endogene veier. Som en intervensjon vil CPM bli brukt til å potensielt modulere nervesystemresponser. Denne tilnærmingen tar sikte på å forbedre smertehemmende mekanismer gjennom gjentatt eksponering for kontrollerte smertefulle stimuli, som potensielt kan føre til adaptive nevroplastiske endringer. Ved samtidig å undersøke kortikal eksitabilitet via TMS og endogen smertemodulering gjennom CPM, tar vi sikte på å avgrense det komplekse samspillet mellom sentrale og perifere mekanismer som ligger til grunn for smertebehandling.

Forskningshull og fremtidige retninger

Forskning har vist endringer i kortikal eksitabilitet assosiert med smerteopplevelser, hovedsakelig med fokus på kroniske smertetilstander. Imidlertid er det en mangel på undersøkelser som undersøker kortikal eksitabilitet i sammenheng med eksperimentelle smerteresponser og modifikasjoner i sentrale smertebehandlingsmekanismer. Dessuten, selv om psykologiske faktorer som katastrofalisering og hypervigilance har vært assosiert med smertefølsomhet (Edwards et al., 2001; Campbell et al., 2005), rollen til sosiokulturelle konstruksjoner som etnisk identitet, optimisme, motstandskraft, opplevd stress, marginalisering , og deres forhold til smertehemming og kortikal eksitabilitet via kontinuerlig stimulering av sentrale mekanismer gjenstår underutforsket.

Spesifikke mål:

Mål 1: Å undersøke effekten av gjentatt CPM eksponering på kortikal eksitabilitet Hypotese 1: Gjentatt CPM eksponering vil være assosiert med endringer i kortikal eksitabilitet.

Mål 2: Å undersøke medieringseffekten av sosiokulturelle faktorer på forholdet mellom gjentatt CPM-eksponering og kortikal eksitabilitet.

Hypotese 2: Sosiokulturelle faktorer vil mediere forholdet mellom gjentatt CPM-eksponering og kortikal eksitabilitet, og påvirke graden av kortikal eksitabilitetsendringer.

Mål 3: Å undersøke medieringseffekten av sosiokulturelle faktorer på sammenhengen mellom gjentatt CPM-eksponering og smertesensitivitet.

Hypotese 3: Sosiokulturelle faktorer vil mediere forholdet mellom gjentatt CPM-eksponering og smerteoppfatning.

Virkning og betydning

Denne undersøkelsen av smertehemmende mekanismer har potensial til å betydelig fremme vår forståelse av kronisk smertepatofysiologi og identifisere nye terapeutiske mål. Ved å belyse de nevrobiologiske prosessene som ligger til grunn for smerteoppfatning og -modulasjon, adresserer denne studien kritiske kliniske spørsmål angående endringer i kortikal eksitabilitet og påvirkningen av psykososiale faktorer på smerteoppfatning etter nervesystemtrening. Den primære nyvinningen av dette forslaget ligger i dens omfattende vurdering av sentrale smertemekanismer gjennom transkraniell magnetisk stimulering (TMS) i forbindelse med kontinuerlig stimulering via Conditioned Pain Modulation (CPM). Denne tilnærmingen, kombinert med evaluering av sosiokulturelle konstruksjoner som etnisk identitet, optimisme, motstandskraft og marginalisering blant latinamerikanske og ikke-spanske befolkninger, tilbyr et unikt perspektiv på smertebehandling.

Ved å bygge bro mellom nevrofysiologiske mekanismer og sosiokulturell påvirkning på smerte, har denne forskningen potensial til å påvirke både vår teoretiske forståelse av kronisk smerte og klinisk praksis innen smertebehandling betydelig. Innsikten som er oppnådd kan informere mer målrettede og effektive intervensjoner, og til slutt forbedre livskvaliteten for individer som lider av kronisk smerte.

Forskningsplan:

Studien i dette forslaget vil være basert på psykofysiske data og selvrapporterte spørreskjemaer ved bruk av metoder godkjent av University of Texas El Paso Institutional Review Board. Denne prospektive eksperimentelle studien involverer friske deltakere som vil gjennomgå baselinevurderinger, inkludert psykologiske spørreskjemaer og psykofysiske tilnærminger for å måle individuell sensitivitet, endogen smertemodulering og transkraniell magnetisk stimulering. Umiddelbart etter en intervensjonsperiode vil deltakerne bli vurdert på nytt. Alle vurderinger vil bli utført av en evaluator som vil være blind for psykologiske tiltaksdata og gruppeoppgave.

Deltakere:

Sytti individer vil bli rekruttert av løpesedler godkjent av IRB på University of Texas El Paso campus og El Paso-samfunnet.

Inklusjonskriterier: a) smertefri; b) mellom 18-75 år. Ekskluderingskriterier: Deltakere vil ikke bli ekskludert basert på rase eller kjønn, men vil bli ekskludert hvis de oppfyller noen av følgende a) ikke-engelsktalende; b) systemisk medisinsk tilstand er kjent for å påvirke følelsen; c) regelmessig bruk av reseptbelagte smertestillende medisiner for å håndtere smerte; d) nåværende eller historie med kronisk smertetilstand; e) bruker for tiden blodfortynnende medisiner; f) enhver blodkoagulasjonsforstyrrelse slik som hemofili; g) enhver kontraindikasjon for påføring av is- eller kuldepakker, slik som ukontrollert hypertensjon, kald urticaria, kryoglobulinemi, paroksysmal kald hemoglobinuri og sirkulasjonskompromittering; h) involvert i kraftige fysiske aktiviteter som tunge løft, graving, aerobic eller rask sykling.

Personer som oppfyller de foreløpige screeningskriteriene vil gjennomgå en personlig TMS-sikkerhetsskjerm (engelsk og spansk språkversjoner inkludert i studiecaserapportskjemaer). Kort fortalt vil enkeltpersoner passere TMS-sikkerhetsskjermen hvis de ikke har metall i hodet eller øynene, ingen pacemakere, shunter eller linjer, ingen historie med kraniotomi, ingen historie med fokale anfall. Et detaljert screeningspørreskjema er inkludert i de innsendte saksrapportskjemaene.

Prosedyre for rekruttering og informert samtykke:

Potensielle deltakere til denne studien vil bli rekruttert gjennom en omfattende strategi som bruker flere kanaler. Rekrutteringsmetoder vil inkludere strategisk plasserte flyers, målrettede sosiale mediekampanjer, muntlige henvisninger og direkte anbefalinger fra helsepersonell. Personer som uttrykker interesse for studien vil bli oppfordret til å kontakte forskerteamet direkte. Primæretterforskeren eller medetterforskeren vil lese fra et IRB-godkjent telefonskript eller svare gjennom et IRB-godkjent e-postmanus for å gi en oversikt over grunnleggende informasjon om studien og svare på spørsmål. Deltakere som ønsker å delta vil bli planlagt for den formelle samtykkeprosessen med enten hovedetterforskeren eller medetterforskeren. Informert samtykke vil skje i laboratoriet ved Institutt for fysioterapi ved UTEP. På det tidspunktet vil primæretterforskeren eller medetterforskeren forklare studieprosedyren, studieformålet, fordeler/risikoer ved å delta og bruk av beskyttet helseinformasjon. Etterforskerne vil sørge for at det brukes passende tid sammen med deltakeren for å svare på eventuelle spørsmål og sikre at han eller hun forstår prosedyrene og risikoene forbundet med studien. Dersom deltakeren velger å delta, vil informert samtykke innhentes fra deltakeren etter behov.

Tiltak:

Tiltak vil bli samlet inn av primæretterforsker, medetterforsker og/eller forskningsassistent under direkte tilsyn av primær- eller medetterforsker.

Spørreskjemaer:

Demografiske og historiske faktorer: Studiedeltakere vil fylle ut et standard informasjonsskjema for inntak, inkludert kjønn, alder, arbeidsstatus, sivilstatus, utdanningsnivå og helsehistorie. (Poquet & Lin, 2016)(Poquet & Lin, 2016)(Poquet & Lin, 2016)

The Brief Pain Inventory - Short Form (BPI-sf): The Brief Pain Inventory - Short Form (BPI-sf) er et selvadministrert spørreskjema med 9 elementer som brukes til å evaluere alvorlighetsgraden av en smerte og virkningen av denne smerten på daglig funksjon. . Smertealvorlighetsskåren beregnes ut fra de fire elementene om smerteintensitet. Hvert element er vurdert fra 0, ingen smerte, til 10, smerte så ille du kan forestille deg, og bidrar med samme vekt til sluttresultatet, fra 0 til 40 (Poquet & Lin, 2016).

Multigroup Ethnic Identity Measure (MEIM): MEIM er en 15-elements skala som måler etnisk identitet. Elementene er vurdert på en firepunkts Likert-skala, der 1 indikerer "helt uenig" og 4 indikerer "helt enig". Høyere skåre indikerer en sterkere etnisk identitet (Brown et al., 2014).

Livsorienteringstest-revidert (LOT-R): LOT-R er en 10-elements selvrapporteringsskala som måler hvor optimistisk eller pessimistisk en person føler seg om fremtiden. Den måler egenskapsoptimisme. LOT-R bruker en 5-punkts Likert-skala, med 0 som betyr "helt uenig" og 4 betyr "helt enig". Elementer summeres, og gir et område fra 0 til 32 og Høyere skårer indikerer større nivåer av optimisme (Burke et al., 1989; Hinz et al., 2017; Schou-Bredal et al., 2017).

State Optimism Measure (SOM): SOM er et 7-element mål som måler en persons tilstand av optimisme. Den skåret fra 1 til 7 og høyere skår indikerer med en høyere skåre som indikerer større statlig optimisme. Det har vist seg å være pålitelig og gyldig i både generelle og kliniske populasjoner (Chen et al., 2023; Millstein et al., 2019).

Brief Resilience Scale (BRS): BRS er en test som måler en persons evne til å komme seg etter stress. Den består av seks elementer som er vurdert på en fempunktsskala, hvor halvparten av elementene er positivt formulert og halvparten negativt formulert. Høyere gjennomsnittsskår indikerer høyere nivåer av opplevd resiliens. Tre elementer er omvendt kodet før scoring (Smith et al., 2008).

The Perceived Societal Marginalization (PSM): PSM-skalaen er et verktøy som måler hvordan mennesker oppfatter sin sosiale gruppes mangel på anerkjennelse og ubetydelighet på områdene kultur, politikk og økonomi. Skalaens elementer scores på en 6-punkts Likert-skala, hvor 1 representerer "helt uenig" og 6 representerer "helt enig". En høyere totalscore indikerer et høyere nivå av opplevd samfunnsmessig marginalisering (Bollwerk et al., 2022, 2024).

Angst om smertetesting: En enkelt element visuell analog skala (VAS) for angst for smertetesting ble administrert før hver økt med protokollen. VAS-en var 100 mm lang og deltakerne ble instruert om at ankrene var "ingen angst for smertetesting" til venstre og "verst tenkelig angst for smertetesting" til høyre.

Pain Catastrophizing Scale (PCS): Pain Catastrophizing Scale er et 13-elements spørreskjema der individer svarer på et utsagn på en fempunkts ordinær skala fra 0 til 4. Individer svarer på spørsmålet i form av en tidligere smertefull episode, og høyere score indikerer høyere smertekatastrofiserende nivåer (Sullivan et al., 1995b; Osman et al., 2000).

Perceived Stress Scale (PSS): PSS er et 14-element mål som måler en persons oppfatning av stress. Den skåret fra 0 til 56 og høyere score indikerer med en høyere score som indikerer mer stress. Det har vist seg å være pålitelig og gyldig i både generelle og kliniske populasjoner (Harris et al., 2023).

Kvantitativ sensorisk testing:

Deltakerne vil fullføre Quantitative Sensory Testing (QST). Forskeren vil registrere smerteresponser på den kvantitative sensoriske testprotokollen ved å bruke den numeriske smertevurderingsskalaen (NRS). Den numeriske smerteskalaen er en 100-punkts skala der pasienter verbalt vurderer smertene sine fra 0, noe som indikerer "ingen smerte," til 100, som indikerer "den mest intense smertefølelsen man kan tenke seg." NRS demonstrerer gode psykometriske egenskaper (Bolton og Wilkinson, 1998; DeLoach et al. 1998, Hartrick, Kovan og Shapiro 2003; Jensen et al., 1999; Jensen, 2003).

Langsom rampe: En sakte rampende termisk stimulans vil bli levert til huden på deltakerens dominerende underarm ved hjelp av en datamaskinstyrt TSAII NeuroSensory Analyzer fra Medoc, Inc. Termiske stimuli vil øke fra en baseline på 35 grader Celsius til maksimalt 51 grader Celsius i stigende én-graders intervaller, hver stimulus presentert i 1 sek. Deltakerne vil bli bedt om å angi når følelsen først endres fra varme til smerte (smerteterskel) og når følelsen blir "så smertefull at du ikke tåler det lenger" (smertetoleranse). Denne prosedyren vil bli gjentatt to ganger med et pseudotilfeldig intervall på 1 sek/min og gjennomsnittstemperaturen for å oppnå den analyserte terskelen og toleransen.

Etter sensasjoner: Deltakerne vil bli bedt om å vurdere omfanget av smertefølelsen etter fjerning av termoden. Forskningsassistenten vil oppfordre deltakerne til å vurdere smertene deres hvert 10. sekund. Disse vurderingene vil bli oppnådd i 60 sekunder. Disse responskarakterene er også primært C-fiber mediert.

Trykksmerteterskel: Et algometer med en gummitupp på 1 cm i diameter vil bli påført med 1 kg/s på den dominerende hånden ved den første dorsal interosseous muskelen. Deltakerne vil bli bedt om å angi når følelsen først endres fra trykk til smerte (smerteterskel). Denne prosedyren vil bli gjentatt to ganger, og gjennomsnittlig trykk til terskel vil bli analysert.

Betinget smertemodulering (som en vurdering): Deltakerne vil motta en teststimulus av trykk påført nettområdet til den dominerende foten (foten som deltakeren instinktivt sparker). Trykk vil påføres per stigende intensitet til smerten når 40 av 100, og deretter avbrytes. Deltakerne blir bedt om å si "stopp" eller "smerte" slik at stimulansen kan avsluttes "når du føler smerte lik 40 av 100." Dette vil gjentas to ganger, og gjennomsnittet vil bli analysert (Yarnitsky et al., 2015). Deltakerne vil deretter motta en kondisjoneringsstimuluskontaktvarmestimulus påført thenaren til den ikke-dominante hånden og ikke-dominante underarmen i 60 s med en intensitet på 46,5 ◦C (Matre, 2013). Forsøkspersonene vil bli bedt om å vurdere varmesmertene og ubehagelighetene i løpet av en 60-sekunders prøveperiode. Forsøkspersonene vil bli instruert om at de kan fjerne hånden når som helst hvis varmen er utålelig. Etter 60 sekunder vil kontaktvarmen være fullstendig fjernet, og teststimulusen påføres på nytt på nettområdet til den dominerende foten. Betinget smertemodulering vil bli beregnet som gjennomsnittlig smertevurdering for den andre teststimulusserien minus gjennomsnittlig smertevurdering for den første teststimulusserien. Negative tall indikerer effektiv smertemodulering (Yarnitsky et al., 2012).

TMS-testing: Individer som oppfyller TMS-sikkerhetskriteriene vil gjennomgå baseline TMS for å bestemme den hvilende motoriske terskelen, protokoller for kort intervall intrakortikal hemming (SICI). Begge er etablerte, pålitelige, gyldige protokoller for å måle henholdsvis motorisk kortikal eksitabilitet og hemming. TMS vil bli levert med en D702-spole koblet til Magstim 2002 magnetiske stimulatorer via en Bistim-enhet (Magstim, Storbritannia). En hvilemotorterskel, definert som stimuleringsintensiteten som kreves for å fremkalle et 50uV motorfremkalt potensial i 5 av ti TMS-stimuli ved motorisk hotspot for dominant abductor pollicis brevis (APB) muskel, vil bli bestemt med deltakeren sittende, begge skuldre i nøytral , underarmen supinert, og håndflatene hviler på en pute i fanget. Tjue pulser med 1mV topp til topp motor fremkalte potensialer vil bli registrert for å vurdere kortikal eksitabilitet. SICI vil bli undersøkt ved å bruke en subterskel-kondisjoneringsstimulus før teststimulusen ved å bruke et 1ms (SICI1ms) eller et 3ms (SICI3ms) interstimulusintervall for å vurdere de to SICI-fasene som anses å reflektere henholdsvis ekstrasynaptisk og synaptisk GABAA-reseptoraktivitet. SICI vil bli oppnådd med kondisjoneringsstimulusintensiteter på 50, 65, 80 og 95 % av AMT og en teststimulus på 1mV amplitude. I tillegg vil kort-intervall intracortical facilitation (SICF) på samme måte bli bestemt ved å bruke et 10-15ms intervall med kondisjoneringsstimulusintensiteter som er lik SICI. Lignende TMS-prosedyrer brukes for tiden i Geed Lab for en UTEP-IRB-godkjent protokoll (#2076486-1, Neuroplasticity and hand function recovery after stroke). Vi forventer å registrere 20 MEP-pulser (motor-evoked potential), 20 SICI- og 20 SICF-pulser i hver deltakelse før og etter CPM-intervensjonen.

Prosedyre:

Deltakere som samtykker, vil registrere seg for individuelle blokker med testtid (90 minutter) for å delta i eksperimentet. Deltakerne vil bli bedt om å fylle ut spørreskjemaene for etisk identitet, BPI, LOT-R, SOM, BRS, PSM og PSS før og etter protokollen. Deltakerne vil fullføre VAS for angst for smertetesting før hver protokolløkt. Blodtrykket vil bli vurdert med en digital blodtrykksmåler før hver økt. Hvis blodtrykket overstiger 140/90 mmHg, vil deltakeren bli fjernet fra studieøkten og varslet om blodtrykksavlesningen. Deretter vil TMS, CPM og en baseline vurdering av smertefølsomhet fullføres. Etter testing sitter deltakerne stille i 15 minutter for å la endringer i smertefølsomhet normalisere seg etter CPM-testing før intervensjon (Lewis et al., 2012). Friske deltakere vil bli randomisert til en av to grupper: høy eksponering (HE) og lav eksponering (NE).

Høy eksponering: Deltakerne vil motta fem økter totalt: fire økter med Intervention, CPM og TMS som et resultat i hver økt og spørreskjemaer og QST som et utfall i den første og femte økten.

Lav eksponering: Deltakerne vil motta kun to økter totalt: én økt med intervensjonen, spørreskjemaer, kvantitativ sensorisk testing, CPM og TMS som et resultat ved begge øktene.

Høy eksponeringsgruppe vil delta på 5 økter (omtrent en gang hver 72. time) i to uker. Low Exposure-gruppen kommer to ganger (det andre besøket ca. 2 uker senere). Besøk kan vare 2,5 til 3 timer.

Innblanding:

CPM: Deltakerne vil motta en teststimulus av trykk påført webområdet til den dominerende foten. Trykk påføres per stigende intensitet til smerten når 40 av 100, deretter avbrytes. Deltakerne vil bli bedt om å si "stopp" eller "smerte", slik at stimulansen kan avsluttes "når du føler smerte lik 40 av 100." Dette vil gjentas to ganger, og gjennomsnittet vil bli analysert (Yarnitsky et al., 2015). Deltakerne vil deretter motta en kondisjoneringsstimulus ved å senke ikke-dominerende hånd i vannet avkjølt av en kjøleenhet (NESLAB RTE 7 Digital One, Thermo Scientific Co., Massachusetts, USA) som sirkulerer vann kontinuerlig for å opprettholde en konstant temperatur på seks grader Celsius (hanner) eller åtte grader Celsius (kvinner) i 60 sekunder. Forsøkspersonene vil bli bedt om å vurdere forkjølelsessmertene og ubehagelighetene i løpet av de fire 60-sekunders forsøkene. Forsøkspersonene vil bli instruert om at de kan fjerne hånden når som helst hvis vannet er utålelig. Hvis dette skjer, eller hvis forsøkspersoner vurderer smerten høyere enn 50 (0-100 skala), vil badetemperaturen økes for den påfølgende prøven. Hvis karakterene er mindre enn 20, ble en liten mengde is tilsatt for å senke temperaturen med opptil 4o Celsius. Deltakerne fjernet hånden fullstendig fra kaldpressen i 30 sekunder etter hver av de fire 60-sekunders nedsenkingene, i løpet av denne tiden vil teststimulusen påføres på nytt i henhold til det sekvensielle paradigmet til fotens nettrom. Deltakerne fullfører fire 60-sekunders perioder med fordypning. Betinget smertemodulering vil bli beregnet som gjennomsnittlig smertevurdering for den andre teststimulusserien minus gjennomsnittlig smertevurdering for den første teststimulusserien. Negative tall indikerer effektiv smertemodulering (Yarnitsky et al., 2012).

Umiddelbart etter tildelt intervensjon vil TMS og tiltak bli revurdert som beskrevet ovenfor.