Esplorazione della modulazione del dolore con la TMS e il condizionamento del dolore ripetuto in individui sani

Sfondo:

Il dolore e il suo peso

Il dolore è una condizione di salute diffusa e complessa che ha un impatto significativo sugli individui, sulle famiglie e sulla società nel suo insieme (Goldberg & McGee, 2011). Dei 39,4 milioni di adulti che provano dolore quasi tutti i giorni e che persiste per più di tre mesi, quasi due terzi lo riferiscono come "costantemente presente", e più della metà lo descrive come "insopportabile e straziante" (Kennedy et al., 2014). Il dolore può essere classificato in tipi fisiologici e patologici (Fong & Schug, 2014). Il dolore nocicettivo e infiammatorio sono risposte fisiologiche che svolgono funzioni protettive e adattive, mentre il dolore patologico è considerato non protettivo e disadattivo (Fong & Schug, 2014).

Meccanismi centrali nella modulazione del dolore

(Kosek e Ordeberg, 2000)(Nir e Yarnitsky, 2015)(Cruz-Almeida e Fillingim, 2014.)(Kosek & Ordeberg, 2000)(Nir & Yarnitsky, 2015)(Cruz-Almeida & Fillingim, 2014.)(Kosek & Ordeberg, 2000)(Nir & Yarnitsky, 2015)(Cruz-Almeida & Fillingim, 2014.)Su base di laboratorio il test sensoriale quantitativo (QST) valuta la funzione sensoriale utilizzando metodi psicofisici, individuando componenti del sistema nervoso che dimostrano la perdita o l'aumento della funzione sensoriale che contribuisce al dolore (Cruz-Almeida & Fillingim, 2014.). Il paradigma della modulazione condizionata del dolore (CPM) è una misura QST dinamica di un processo inibitorio del dolore in cui la sensibilità al dolore in un'area diminuisce in risposta a uno stimolo doloroso applicato a distanza (Pud et al., 2009; Yarnitsky, 2010) ed è utilizzato per valutare la capacità della persona di inibire endogenamente il dolore (Ibancos-Losada et al., 2020a). Il CPM può essere uno strumento prezioso per indirizzare approcci basati sulla meccanicità per il trattamento di condizioni dolorose (Cruz-Almeida & Fillingim, 2014). Ad esempio, gli individui con neuropatia diabetica dolorosa e CPM scarsamente funzionante hanno un'analgesia più significativa quando viene loro somministrata duloxetina, un farmaco che aumenta la modulazione condizionata del dolore (Damien et al., 2018). Inoltre, identificare e trattare la fonte del dolore è associato a cambiamenti positivi nel CPM (Damien et al., 2018). Gli individui sani dimostrano un CPM più efficiente rispetto alle persone che soffrono (Nir & Yarnitsky, 2015) e una revisione sistematica di adulti con dolore cronico ha rivelato che l’efficienza del CPM migliora dopo una riduzione del dolore clinico (Goubert et al., 2015). Ad esempio, l'artroplastica totale dell'anca per il trattamento dell'osteoartrosi dolorosa riduce il dolore articolare e migliora il CPM postoperatorio (Kosek & Ordeberg, 2000). Collettivamente, questi studi suggeriscono che il test CPM ha il potenziale per prevedere il rischio e gli esiti del trattamento per il dolore cronico (Nir et al., 2011; Yarnitsky, 2010), pertanto il CPM può essere considerato un moderatore e mediatore essenziale del trattamento.

L’attivazione di meccanismi centrali, in particolare di sistemi inibitori endogeni, viene proposta come processo fondamentale alla base di vari interventi di gestione del dolore. I sistemi discendenti inibitori del dolore, che fanno parte dei meccanismi centrali, svolgono un ruolo cruciale nel mediare gli effetti analgesici di interventi come la terapia manuale (Vicenzino, 1998). La terapia manuale stimola input neuronali afferenti che attivano le vie discendenti del sistema nervoso centrale per inibire il dolore (Pickar, 2002; Souvlis, Vicenzino e Wright, 2004). La Modulazione Condizionata del Dolore (CPM) condivide un meccanismo simile, inibendo il dolore attraverso percorsi di modulazione discendenti (Gil-Ugidos et al., 2024; Ibancos-Losada et al., 2020b). La stimolazione continua di questi meccanismi centrali attraverso il CPM potrebbe potenzialmente alterare l’elaborazione del dolore e migliorare l’inibizione del dolore.

Ruolo della stimolazione magnetica transcranica (TMS) nell'inibizione del dolore

La TMS è una tecnica neurofisiologica non invasiva che utilizza campi magnetici per modulare e misurare l'attività cerebrale (Sun et al., 2023). È particolarmente utile per studiare i meccanismi di inibizione del dolore e comprendere l'elaborazione cerebrale degli stimoli dolorifici. La TMS misura l'eccitabilità corticale fornendo impulsi magnetici a specifiche regioni del cervello e registrando i potenziali evocati motori (Ortega-Robles et al., 2023). Questa tecnica è sempre più utilizzata per studiare i meccanismi neurali coinvolti nella percezione e nell'inibizione del dolore, soprattutto in condizioni in cui questi processi possono essere interrotti, come i disturbi del dolore cronico (Chowdhury et al., 2023; Simis et al., 2021). Prendendo di mira regioni come la corteccia motoria primaria o la corteccia prefrontale, la TMS aiuta i ricercatori a esaminare i ruoli dei percorsi eccitatori e inibitori nella soppressione o facilitazione del dolore (Chowdhury et al., 2023).

TMS e modulazione condizionata del dolore (CPM)

La TMS viene utilizzata per valutare la capacità naturale del cervello di inibire il dolore (Klein et al., 2015) attraverso i paradigmi CPM. In questi studi, la TMS viene utilizzata per valutare l'efficacia con cui il cervello di una persona può inibire il dolore quando viene introdotto uno stimolo secondario, spesso doloroso (Pu et al., 1998). Si ritiene che gli individui con una minore eccitabilità corticale in risposta a stimoli nocivi abbiano una maggiore inibizione del dolore endogeno, mentre quelli con una maggiore eccitabilità corticale possono avere meccanismi di inibizione del dolore compromessi (Granovsky et al., 2019; Lefaucheur et al., 2006).

Integrazione di TMS e CPM nella ricerca sul dolore

In questo studio utilizzeremo il CPM sia come strumento di valutazione che come metodo di intervento. La combinazione di TMS e CPM fornisce un approccio completo per comprendere i fattori neurofisiologici e psicosociali che influenzano la modulazione del dolore. La TMS offre misurazioni dirette dell'eccitabilità corticale, mentre la CPM valuta la capacità di un individuo di modulare il dolore attraverso percorsi endogeni. Come intervento, il CPM verrà utilizzato per modulare potenzialmente le risposte del sistema nervoso. Questo approccio mira a migliorare i meccanismi inibitori del dolore attraverso l’esposizione ripetuta a stimoli dolorosi controllati, portando potenzialmente a cambiamenti neuroplastici adattativi. Esaminando simultaneamente l'eccitabilità corticale tramite TMS e la modulazione del dolore endogeno tramite CPM, miriamo a delineare la complessa interazione tra i meccanismi centrali e periferici alla base dell'elaborazione del dolore.

Lacune della ricerca e direzioni future

La ricerca ha dimostrato alterazioni nell’eccitabilità corticale associate alle esperienze di dolore, concentrandosi prevalentemente sulle condizioni di dolore cronico. Tuttavia, vi è una scarsità di indagini che esaminano l’eccitabilità corticale nel contesto delle risposte sperimentali al dolore e delle modifiche nei meccanismi centrali di elaborazione del dolore. Inoltre, sebbene fattori psicologici come catastrofismo e ipervigilanza siano stati associati alla sensibilità al dolore (Edwards et al., 2001; Campbell et al., 2005), il ruolo di costrutti socioculturali come identità etnica, ottimismo, resilienza, stress percepito, emarginazione , e la loro relazione con l'inibizione del dolore e l'eccitabilità corticale attraverso la stimolazione continua dei meccanismi centrali rimane sottoesplorata.

Obiettivi specifici:

Obiettivo 1: Studiare l'effetto dell'esposizione ripetuta al CPM sull'eccitabilità corticale. Ipotesi 1: L'esposizione ripetuta al CPM sarà associata ad alterazioni dell'eccitabilità corticale.

Obiettivo 2: Studiare l'effetto di mediazione dei fattori socioculturali sulla relazione tra esposizione ripetuta al CPM ed eccitabilità corticale.

Ipotesi 2: I fattori socioculturali mediano la relazione tra l'esposizione ripetuta al CPM e l'eccitabilità corticale, influenzando il grado di cambiamenti dell'eccitabilità corticale.

Obiettivo 3: indagare l'effetto di mediazione dei fattori socioculturali sulla relazione tra esposizione ripetuta al CPM e sensibilità al dolore.

Ipotesi 3: I fattori socioculturali mediano la relazione tra esposizione ripetuta al CPM e percezione del dolore.

Impatto e significato

Questa indagine sui meccanismi inibitori del dolore ha il potenziale per far avanzare significativamente la nostra comprensione della fisiopatologia del dolore cronico e identificare nuovi bersagli terapeutici. Chiarindo i processi neurobiologici alla base della percezione e della modulazione del dolore, questo studio affronta questioni cliniche critiche riguardanti i cambiamenti nell’eccitabilità corticale e l’influenza dei fattori psicosociali sulla percezione del dolore in seguito all’allenamento del sistema nervoso. L'innovazione principale di questa proposta risiede nella sua valutazione completa dei meccanismi centrali del dolore attraverso la stimolazione magnetica transcranica (TMS) in combinazione con la stimolazione continua tramite la modulazione condizionata del dolore (CPM). Questo approccio, combinato con la valutazione di costrutti socioculturali come identità etnica, ottimismo, resilienza ed emarginazione tra le popolazioni ispaniche e non ispaniche, offre una prospettiva unica sull’elaborazione del dolore.

Colmando il divario tra i meccanismi neurofisiologici e le influenze socioculturali sul dolore, questa ricerca ha il potenziale per avere un impatto significativo sia sulla nostra comprensione teorica del dolore cronico che sulla pratica clinica nella gestione del dolore. Le conoscenze acquisite potrebbero ispirare interventi più mirati ed efficaci, migliorando in definitiva la qualità della vita delle persone che soffrono di dolore cronico.

Piano di ricerca:

Lo studio in questa proposta si baserà su dati psicofisici e questionari auto-riportati utilizzando metodi approvati dal Comitato di revisione istituzionale dell'Università del Texas El Paso. Questo studio sperimentale prospettico coinvolge partecipanti sani che saranno sottoposti a valutazioni di base, inclusi questionari psicologici e approcci psicofisici per misurare la sensibilità individuale, la modulazione del dolore endogeno e la stimolazione magnetica transcranica. Immediatamente dopo un periodo di intervento, i partecipanti verranno rivalutati. Tutte le valutazioni saranno eseguite da un valutatore che sarà cieco rispetto ai dati di misurazione psicologica e all'assegnazione del gruppo.

Partecipanti:

Settanta persone saranno reclutate tramite volantini affissi approvati dall'IRB nel campus dell'Università del Texas a El Paso e nella comunità di El Paso.

Criteri di inclusione: a) indolore; b) tra i 18 ed i 75 anni. Criteri di esclusione: i partecipanti non saranno esclusi in base alla razza o al sesso, ma saranno esclusi se soddisfano uno dei seguenti requisiti a) non parlano inglese; b) è noto che una condizione medica sistemica influenza la sensibilità; c) uso regolare di farmaci antidolorifici prescritti per gestire il dolore; d) condizione attuale o pregressa di dolore cronico; e) attualmente utilizza farmaci per fluidificare il sangue; f) qualsiasi disturbo della coagulazione del sangue come l'emofilia; g) eventuali controindicazioni all'applicazione di ghiaccio o impacchi freddi, quali ipertensione non controllata, orticaria da freddo, crioglobulinemia, emoglobinuria parossistica da freddo e compromissione circolatoria; h) coinvolto in attività fisiche vigorose come sollevamento pesi, scavo, aerobica o ciclismo veloce.

Gli individui che soddisfano i criteri di screening preliminare saranno sottoposti a uno screening di sicurezza TMS di persona (versioni in lingua inglese e spagnola incluse nei moduli di segnalazione dei casi di studio). In breve, gli individui supereranno lo schermo di sicurezza TMS se non hanno metalli nella testa o negli occhi, senza pacemaker, shunt o linee, senza storia di craniotomia, senza storia di convulsioni focali. Un questionario di screening dettagliato è incluso nei moduli di segnalazione dei casi presentati.

Procedura di reclutamento e consenso informato:

I potenziali partecipanti a questo studio saranno reclutati attraverso una strategia globale che impiega più canali. I metodi di reclutamento includeranno volantini posizionati strategicamente, campagne mirate sui social media, passaparola e raccomandazioni dirette da parte degli operatori sanitari. Le persone che esprimono interesse per lo studio saranno incoraggiate a contattare direttamente il gruppo di ricerca. Il ricercatore principale o il co-investigatore leggerà da un copione telefonico approvato dall'IRB o risponderà tramite un copione di posta elettronica approvato dall'IRB per fornire una panoramica delle informazioni di base sullo studio e rispondere alle domande. Ai partecipanti che desiderano partecipare verrà programmato il processo di consenso formale con il ricercatore principale o il co-investigatore. Il consenso informato avverrà nello spazio del laboratorio del Dipartimento di Fisioterapia dell'UTEP. A quel punto, il ricercatore principale o il co-ricercatore spiegherà la procedura dello studio, lo scopo dello studio, i benefici/rischi della partecipazione e l'uso delle informazioni sanitarie protette. Gli investigatori garantiranno che venga trascorso del tempo adeguato con il partecipante per rispondere a qualsiasi domanda e assicurarsi che comprenda le procedure e i rischi associati allo studio. Se il partecipante sceglie di partecipare, verrà ottenuto il consenso informato del partecipante, a seconda dei casi.

Misure:

Le misure verranno raccolte dal ricercatore principale, dal co-ricercatore e/o dall'assistente di ricerca sotto la diretta supervisione del ricercatore primario o del co-ricercatore.

Questionari:

Fattori demografici e storici: i partecipanti allo studio completeranno un modulo standard di informazioni sull'assunzione che include sesso, età, stato lavorativo, stato civile, livello di istruzione e storia sanitaria. (Poquet e Lin, 2016)(Poquet e Lin, 2016)(Poquet e Lin, 2016)

Il Brief Pain Inventory - Short Form (BPI-sf): Il Brief Pain Inventory - Short Form (BPI-sf) è un questionario autosomministrato composto da 9 item utilizzato per valutare la gravità di un dolore e l'impatto di questo dolore sul funzionamento quotidiano . Il punteggio di gravità del dolore viene calcolato dai quattro elementi relativi all'intensità del dolore. Ogni item è valutato da 0, nessun dolore, a 10, il dolore più forte che si possa immaginare, e contribuisce con lo stesso peso al punteggio finale, che va da 0 a 40 (Poquet & Lin, 2016).

La misura dell'identità etnica multigruppo (MEIM): la MEIM è una scala di 15 elementi che misura l'identità etnica. Gli item sono valutati su una scala Likert a quattro punti, dove 1 indica “fortemente in disaccordo” e 4 indica “fortemente d’accordo”. Punteggi più alti indicano un’identità etnica più forte (Brown et al., 2014).

Life Orientation Test-Revised (LOT-R): Il LOT-R è una scala di autovalutazione composta da 10 item che misura quanto una persona si sente ottimista o pessimista riguardo al futuro. Misura il tratto ottimismo. Il LOT-R utilizza una scala Likert a 5 punti, dove 0 significa "fortemente in disaccordo" e 4 significa "fortemente d'accordo". Gli elementi vengono sommati, ottenendo un intervallo da 0 a 32 e i punteggi più alti indicano maggiori livelli di ottimismo (Burke et al., 1989; Hinz et al., 2017; Schou-Bredal et al., 2017).

Misura dell'ottimismo dello stato (SOM): la SOM è una misura composta da 7 elementi che misura lo stato di ottimismo di una persona. Ha ottenuto un punteggio da 1 a 7 e punteggi più alti indicano un punteggio più alto che indica un maggiore ottimismo statale. Si è dimostrato affidabile e valido sia nella popolazione generale che in quella clinica (Chen et al., 2023; Millstein et al., 2019).

Brief Resilience Scale (BRS): la BRS è un test che misura la capacità di una persona di riprendersi dallo stress. È composto da sei elementi valutati su una scala a cinque punti, di cui metà formulati positivamente e metà negativamente. Punteggi medi più alti indicano livelli più elevati di resilienza percepita. Tre elementi vengono codificati in modo inverso prima del punteggio (Smith et al., 2008).

L’emarginazione sociale percepita (PSM): la scala PSM è uno strumento che misura il modo in cui le persone percepiscono la mancanza di riconoscimento e l’insignificanza del proprio gruppo sociale nei settori della cultura, della politica e dell’economia. Gli item della scala vengono valutati su una scala Likert a 6 punti, dove 1 rappresenta "fortemente in disaccordo" e 6 rappresenta "fortemente d'accordo". Un punteggio totale più elevato indica un livello più elevato di emarginazione sociale percepita (Bollwerk et al., 2022, 2024).

Ansia relativa al test del dolore: prima di ogni sessione del protocollo è stata somministrata una scala analogica visiva (VAS) a singolo elemento per l'ansia relativa al test del dolore. Il VAS era lungo 100 mm e ai partecipanti è stato detto che le ancore erano "nessuna ansia per la prova del dolore" a sinistra e "peggiore ansia immaginabile per la prova del dolore" a destra.

Pain Catastrophizing Scale (PCS): la Pain Catastrophizing Scale è un questionario composto da 13 item in cui gli individui rispondono a un'affermazione su una scala ordinale a cinque punti da 0 a 4. Gli individui rispondono alla domanda in termini di un precedente episodio doloroso e punteggi più alti indicano livelli più elevati di catastrofizzazione del dolore (Sullivan et al., 1995b; Osman et al., 2000).

Scala dello stress percepito (PSS): la PSS è una misura composta da 14 elementi che misura la percezione dello stress di una persona. Ha ottenuto un punteggio da 0 a 56 e punteggi più alti indicano un punteggio più alto che indica più stress. Si è dimostrato affidabile e valido sia nella popolazione generale che in quella clinica (Harris et al., 2023).

Test sensoriali quantitativi:

I partecipanti completeranno i test sensoriali quantitativi (QST). Il ricercatore registrerà le risposte al dolore al protocollo di test sensoriale quantitativo utilizzando la scala di valutazione del dolore numerico (NRS). La scala numerica di valutazione del dolore è una scala a 100 punti in cui i pazienti valutano verbalmente il loro dolore da 0, che indica "nessun dolore", a 100, che indica "la sensazione di dolore più intensa immaginabile". L'NRS dimostra solide proprietà psicometriche (Bolton e Wilkinson, 1998; DeLoach et al. 1998, Hartrick, Kovan e Shapiro 2003; Jensen et al., 1999; Jensen, 2003).

Rampa lenta: uno stimolo termico a rampa lenta verrà erogato alla pelle dell'avambraccio dominante del partecipante utilizzando un analizzatore neurosensoriale TSAII controllato da computer di Medoc, Inc. Gli stimoli termici aumenteranno da una linea di base di 35 gradi Celsius a un massimo di 51 gradi Celsius in intervalli ascendenti di un grado, ogni stimolo presentato per 1 secondo. Ai partecipanti verrà chiesto di indicare quando la sensazione cambia per la prima volta da calore a dolore (soglia del dolore) e quando la sensazione diventa "così dolorosa da non poterla più tollerare" (tolleranza al dolore). Questa procedura verrà ripetuta due volte con un intervallo pseudocasuale di 1 sec/min e la temperatura media per raggiungere la soglia e la tolleranza analizzate.

Dopo le sensazioni: ai partecipanti verrà chiesto di valutare l'entità della loro sensazione di dolore in seguito alla rimozione del termode. L'assistente di ricerca suggerirà ai partecipanti di valutare il loro dolore ogni 10 secondi. Queste valutazioni verranno ottenute per 60 secondi. Anche questi livelli di risposta sono mediati principalmente dalla fibra C.

Soglia del dolore pressorio: un algometro con una punta di gomma di 1 cm di diametro verrà applicato a 1 kg/s alla mano dominante in corrispondenza del primo muscolo interosseo dorsale. Ai partecipanti verrà chiesto di indicare quando la sensazione cambia per la prima volta da pressione a dolore (soglia del dolore). Questa procedura verrà ripetuta due volte e verrà analizzata la pressione media alla soglia.

Modulazione condizionata del dolore (come valutazione): i partecipanti riceveranno uno stimolo di pressione applicato allo spazio web del piede dominante (il piede che il partecipante calcia istintivamente). La pressione verrà applicata con intensità crescente fino a quando il dolore raggiunge 40 su 100, quindi interrotta. Ai partecipanti viene chiesto di dire "stop" o "dolore" in modo che lo stimolo possa essere interrotto "quando senti dolore pari a 40 su 100". Ciò verrà ripetuto due volte e la media verrà analizzata (Yarnitsky et al., 2015). I partecipanti riceveranno quindi uno stimolo condizionante di calore di contatto applicato al tenar della mano non dominante e all'avambraccio non dominante per 60 secondi ad un'intensità di 46,5 ◦C (Matre, 2013). Ai soggetti verrà chiesto di valutare il dolore da calore e la spiacevolezza durante una prova di 60 secondi. Ai soggetti verrà detto che possono togliere la mano in qualsiasi momento se il caldo è intollerabile. Dopo 60 secondi, il calore da contatto verrà completamente rimosso e lo stimolo del test verrà riapplicato allo spazio web del piede dominante. La modulazione condizionata del dolore sarà calcolata come la media delle valutazioni del dolore della seconda serie di stimoli di prova meno la media delle valutazioni del dolore della prima serie di stimoli di prova. I numeri negativi indicano un’efficiente modulazione del dolore (Yarnitsky et al., 2012).

Test TMS: gli individui che soddisfano i criteri di sicurezza della TMS saranno sottoposti a TMS di base per determinare la soglia motoria a riposo e i protocolli di inibizione intracorticale a breve intervallo (SICI). Entrambi sono protocolli consolidati, affidabili e validi per misurare rispettivamente l'eccitabilità e l'inibizione corticale motoria. La TMS verrà somministrata utilizzando una bobina D702 collegata agli stimolatori magnetici Magstim 2002 tramite un'unità Bistim (Magstim, Regno Unito). Una soglia motoria a riposo, definita come l'intensità dello stimolo richiesta per suscitare un potenziale evocato motorio di 50uV in 5 su dieci stimoli TMS nell'hotspot motorio per il muscolo dominante abduttore breve del pollice (APB) sarà determinata con il partecipante seduto, entrambe le spalle in posizione neutra , avambraccio supinato e palme appoggiate su un cuscino in grembo. Verranno registrati venti impulsi di potenziali evocati motori picco-picco da 1 mV per valutare l'eccitabilità corticale. SICI sarà studiato applicando uno stimolo condizionante sottosoglia prima dello stimolo test utilizzando un intervallo interstimolo di 1 ms (SICI1ms) o 3 ms (SICI3ms) per valutare le due fasi SICI considerate riflettere rispettivamente l'attività extrasinaptica e sinaptica del recettore GABAA. Il SICI sarà ottenuto con intensità di stimolo condizionante pari al 50, 65, 80 e 95% dell'AMT e uno stimolo test di ampiezza 1 mV. Inoltre, la facilitazione intracorticale a breve intervallo (SICF) sarà determinata in modo simile utilizzando un intervallo di 10-15 ms con intensità di stimolo condizionante uguali a SICI. Procedure TMS simili sono attualmente utilizzate nel Geed Lab per un protocollo approvato UTEP-IRB (#2076486-1, Neuroplasticità e recupero della funzione della mano dopo un ictus). Ci aspettiamo di registrare 20 impulsi di potenziali evocati motori (MEP), 20 SICI e 20 impulsi SICF in ciascuna partecipazione prima e dopo l'intervento CPM.

Procedura:

I partecipanti che acconsentono si registreranno per blocchi individuali di tempo di test (90 minuti) per prendere parte all'esperimento. Ai partecipanti verrà chiesto di completare i questionari Identità Etica, BPI, LOT-R, SOM, BRS, PSM e PSS prima e dopo il protocollo. I partecipanti completeranno la VAS per l'ansia relativa al test del dolore prima di ogni sessione del protocollo. La pressione arteriosa verrà valutata con un misuratore di pressione digitale prima di ogni sessione. Se la pressione sanguigna supera 140/90 mmHg, il partecipante verrà rimosso dalla sessione di studio e informato della lettura della pressione sanguigna. Successivamente verranno completati la TMS, il CPM e una valutazione di base della sensibilità al dolore. Dopo il test, i partecipanti si siedono in silenzio per 15 minuti per consentire ai cambiamenti nella sensibilità al dolore di normalizzarsi dopo il test CPM pre-intervento (Lewis et al., 2012). I partecipanti sani verranno randomizzati in uno dei due gruppi: alta esposizione (HE) e bassa esposizione (NE).

Esposizione elevata: i partecipanti riceveranno cinque sessioni in totale: quattro sessioni dell'intervento, CPM e TMS come risultato in ogni sessione e questionari e QST come risultato nella prima e nella quinta sessione.

Bassa esposizione: i partecipanti riceveranno solo due sessioni in totale: una sessione dell'intervento, questionari, test sensoriali quantitativi, CPM e TMS come risultato in entrambe le sessioni.

Il gruppo ad alta esposizione parteciperà a 5 sessioni (circa una volta ogni 72 ore) per due settimane. Il gruppo a bassa esposizione viene due volte (la seconda visita circa 2 settimane dopo). Le visite possono durare dalle 2,5 alle 3 ore.

Intervento:

CPM: i partecipanti riceveranno uno stimolo di prova di pressione applicato allo spazio web del piede dominante. La pressione viene applicata con intensità crescente fino a quando il dolore raggiunge 40 su 100, quindi interrotta. Ai partecipanti verrà chiesto di dire "stop" o "dolore" in modo che lo stimolo possa essere interrotto "quando senti dolore pari a 40 su 100". Ciò verrà ripetuto due volte e la media verrà analizzata (Yarnitsky et al., 2015). I partecipanti riceveranno quindi uno stimolo condizionante immergendo la mano non dominante nell'acqua raffreddata da un'unità di refrigerazione (NESLAB RTE 7 Digital One, Thermo Scientific Co., Massachusetts, USA) che fa circolare l'acqua continuamente per mantenere una temperatura costante di sei gradi Celsius (maschi) o otto gradi Celsius (femmine) per 60 secondi. Ai soggetti verrà chiesto di valutare il dolore dovuto al raffreddore e il fastidio durante le quattro prove da 60 secondi. Ai soggetti verrà detto che possono togliere la mano in qualsiasi momento se l'acqua è intollerabile. Se ciò si verifica, o se i soggetti valutano il dolore superiore a 50 (scala 0-100), la temperatura del bagno verrà aumentata per la prova successiva. Se i valori sono inferiori a 20, viene aggiunta una piccola quantità di ghiaccio per abbassare la temperatura fino a 4° Celsius. I partecipanti hanno rimosso completamente la mano dal pressore freddo per 30 secondi dopo ciascuna delle quattro immersioni da 60 secondi, durante i quali lo stimolo del test verrà riapplicato secondo il paradigma sequenziale allo spazio web del piede. I partecipanti completano quattro periodi di immersione di 60 secondi. La modulazione condizionata del dolore sarà calcolata come la media delle valutazioni del dolore della seconda serie di stimoli di prova meno la media delle valutazioni del dolore della prima serie di stimoli di prova. I numeri negativi indicano un’efficiente modulazione del dolore (Yarnitsky et al., 2012).

Immediatamente dopo l'intervento assegnato, la TMS e le misure verranno rivalutate come descritto sopra.