Исследование модуляции боли с помощью ТМС и повторного кондиционирования боли у здоровых людей

Фон:

Боль и ее бремя

Боль — распространенное и сложное состояние здоровья, которое оказывает существенное влияние на отдельных людей, семьи и общество в целом (Goldberg & McGee, 2011). Из 39,4 миллиона взрослых, испытывающих боль большую часть дней и продолжающихся более трех месяцев, почти две трети сообщают, что она «постоянно присутствует», причем более половины описывают ее как «невыносимую и мучительную» (Kennedy et al., 2014). Боль можно разделить на физиологическую и патологическую (Fong & Schug, 2014). Ноцицептивная и воспалительная боль представляют собой физиологические реакции, выполняющие защитные и адаптивные функции, тогда как патологическая боль считается незащитной и дезадаптивной (Fong & Schug, 2014).

Центральные механизмы модуляции боли

(Косек и Ордеберг, 2000) (Нир и Ярницкий, 2015) (Крус-Алмейда и Филлингим, 2014.) (Косек и Ордеберг, 2000) (Нир и Ярницкий, 2015) (Круз-Алмейда и Филлингим, 2014.) (Косек и Ордеберг, 2000 г.) (Нир и Ярницкий, 2015 г.) (Круз-Алмейда и Филлингим, 2014 г.) На базе лаборатории количественное сенсорное тестирование (QST) оценивает сенсорную функцию с использованием психофизических методов, выявляя компоненты нервной системы, которые демонстрируют потерю или усиление сенсорной функции, способствующей боли (Cruz-Almeida & Fillingim, 2014). Парадигма условной модуляции боли (CPM) представляет собой динамическую QST-метрику процесса торможения боли, при котором болевая чувствительность в одной области снижается в ответ на дистанционно приложенный болевой стимул (Pud et al., 2009; Yarnitsky, 2010) и используется для оценить способность человека эндогенно подавлять боль (Ibancos-Losada et al., 2020a). CPM может быть ценным инструментом в применении механистических подходов к лечению болезненных состояний (Cruz-Almeida & Fillingim, 2014). Например, люди с болезненной диабетической нейропатией и плохо функционирующим ЦПМ имеют более значительную анальгезию при приеме дулоксетина, препарата, который усиливает условную модуляцию боли (Damien et al., 2018). Кроме того, выявление и лечение источника боли связано с положительными изменениями в CPM (Damien et al., 2018). Здоровые люди демонстрируют более эффективную CPM по сравнению с людьми, испытывающими боль (Nir & Yarnitsky, 2015), а систематический обзор взрослых с хронической болью показал, что эффективность CPM повышается после уменьшения клинической боли (Goubert et al., 2015). Например, тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава для лечения болезненного остеоартрита уменьшает боль в суставах и улучшает послеоперационный CPM (Kosek & Ordeberg, 2000). В совокупности эти исследования показывают, что тест CPM потенциально может предсказывать риск и результаты лечения хронической боли (Nir et al., 2011; Yarnitsky, 2010), поэтому CPM можно считать важным модератором и посредником лечения.

Активация центральных механизмов, особенно эндогенных тормозных систем, предлагается в качестве фундаментального процесса, лежащего в основе различных вмешательств по лечению боли. Нисходящие системы подавления боли, являющиеся частью центральных механизмов, играют решающую роль в обеспечении анальгетического эффекта таких вмешательств, как мануальная терапия (Вичензино, 1998). Мануальная терапия стимулирует афферентные нейрональные входы, которые активируют нисходящие пути центральной нервной системы для подавления боли (Pickar, 2002; Souvlis, Vicenzino & Wright, 2004). Условная модуляция боли (CPM) имеет аналогичный механизм, подавляя боль посредством нисходящих путей модуляции (Gil-Ugidos et al., 2024; Ibancos-Losada et al., 2020b). Непрерывная стимуляция этих центральных механизмов посредством CPM потенциально может изменить обработку боли и усилить ее подавление.

Роль транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) в подавлении боли

ТМС — это неинвазивный нейрофизиологический метод, который использует магнитные поля для модуляции и измерения активности мозга (Sun et al., 2023). Это особенно ценно для изучения механизмов торможения боли и понимания обработки мозгом болевых стимулов. ТМС измеряет возбудимость коры головного мозга путем подачи магнитных импульсов в определенные области мозга и регистрации двигательных вызванных потенциалов (Ортега-Роблес и др., 2023). Этот метод все чаще используется для исследования нейронных механизмов, участвующих в восприятии и торможении боли, особенно в условиях, когда эти процессы могут быть нарушены, например, при хронических болевых расстройствах (Chowdhury et al., 2023; Simis et al., 2021). Воздействуя на такие области, как первичная моторная кора или префронтальная кора, ТМС помогает исследователям изучить роль возбуждающих и тормозных путей в подавлении или облегчении боли (Chowdhury et al., 2023).

ТМС и условная модуляция боли (CPM)

ТМС используется для оценки естественной способности мозга подавлять боль (Klein et al., 2015) с помощью парадигм CPM. В этих исследованиях ТМС используется для оценки того, насколько эффективно мозг человека может подавлять боль при введении вторичного, часто болевого стимула (Pu et al., 1998). Считается, что люди с более низкой корковой возбудимостью в ответ на вредные раздражители обладают более сильным эндогенным торможением боли, тогда как у людей с более высокой корковой возбудимостью могут быть нарушены механизмы торможения боли (Graninsky et al., 2019; Lefaucheur et al., 2006).

Интеграция TMS и CPM в исследованиях боли

В этом исследовании мы будем использовать CPM как инструмент оценки и метод вмешательства. Сочетание ТМС и CPM обеспечивает комплексный подход к пониманию нейрофизиологических и психосоциальных факторов, влияющих на модуляцию боли. ТМС предлагает прямые измерения возбудимости коры, тогда как CPM оценивает способность человека модулировать боль посредством эндогенных путей. В качестве вмешательства CPM будет использоваться для потенциальной модуляции реакций нервной системы. Этот подход направлен на усиление механизмов ингибирования боли посредством многократного воздействия контролируемых болевых раздражителей, что потенциально может привести к адаптивным нейропластическим изменениям. Одновременно изучая возбудимость коры головного мозга с помощью ТМС и эндогенную модуляцию боли с помощью CPM, мы стремимся очертить сложное взаимодействие между центральными и периферическими механизмами, лежащими в основе обработки боли.

Пробелы в исследованиях и будущие направления

Исследования продемонстрировали изменения возбудимости коры головного мозга, связанные с болевыми ощущениями, преимущественно с акцентом на хронические болевые состояния. Однако исследований, изучающих возбудимость коры в контексте экспериментальных болевых реакций и модификаций центральных механизмов обработки боли, недостаточно. Более того, хотя психологические факторы, такие как катастрофизация и повышенная бдительность, связаны с чувствительностью к боли (Edwards et al., 2001; Campbell et al., 2005), роль социокультурных конструктов, таких как этническая идентичность, оптимизм, устойчивость, восприятие стресса, маргинализация , и их связь с торможением боли и возбудимостью коры посредством постоянной стимуляции центральных механизмов остается недостаточно изученной.

Конкретные цели:

Цель 1: Исследовать влияние повторного воздействия CPM на возбудимость коры. Гипотеза 1: Повторное воздействие CPM будет связано с изменениями корковой возбудимости.

Цель 2: Исследовать опосредующее влияние социокультурных факторов на взаимосвязь между повторным воздействием CPM и возбудимостью коры.

Гипотеза 2: Социокультурные факторы будут опосредовать связь между повторным воздействием CPM и корковой возбудимостью, влияя на степень изменений корковой возбудимости.

Цель 3: Исследовать опосредующее влияние социокультурных факторов на взаимосвязь между повторным воздействием CPM и болевой чувствительностью.

Гипотеза 3: Социокультурные факторы будут опосредовать связь между повторным воздействием CPM и восприятием боли.

Влияние и значение

Это исследование механизмов ингибирования боли может значительно улучшить наше понимание патофизиологии хронической боли и определить новые терапевтические цели. Выясняя нейробиологические процессы, лежащие в основе восприятия и модуляции боли, это исследование решает важнейшие клинические вопросы, касающиеся изменений возбудимости коры и влияния психосоциальных факторов на восприятие боли после тренировки нервной системы. Основное новшество этого предложения заключается в комплексной оценке центральных механизмов боли посредством транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) в сочетании с непрерывной стимуляцией посредством условной модуляции боли (CPM). Этот подход в сочетании с оценкой социокультурных конструктов, таких как этническая идентичность, оптимизм, устойчивость и маргинализация среди латиноамериканского и неиспаноязычного населения, предлагает уникальный взгляд на обработку боли.

Преодолевая разрыв между нейрофизиологическими механизмами и социокультурными влияниями на боль, это исследование может существенно повлиять как на наше теоретическое понимание хронической боли, так и на клиническую практику лечения боли. Полученные данные могут стать основой для более целенаправленных и эффективных мер, что в конечном итоге улучшит качество жизни людей, страдающих от хронической боли.

План исследования:

Исследование в этом предложении будет основано на психофизических данных и опросниках с использованием методов, одобренных Институциональным наблюдательным советом Эль-Пасо Техасского университета. В этом проспективном экспериментальном исследовании участвуют здоровые участники, которые пройдут базовое обследование, включая психологические опросники и психофизические подходы к измерению индивидуальной чувствительности, эндогенной модуляции боли и транскраниальной магнитной стимуляции. Сразу после периода вмешательства участники будут повторно оценены. Все оценки будут проводиться оценщиком, который не будет знать данных психологических измерений и группового распределения.

Участники:

Семьдесят человек будут набраны с помощью листовок, одобренных IRB, в кампусе Техасского университета в Эль-Пасо и в сообществе Эль-Пасо.

Критерии включения: а) безболезненность; б) от 18 до 75 лет. Критерии исключения: участники не будут исключены по признаку расы или пола, но будут исключены, если они соответствуют любому из следующих условий: а) не говорят по-английски; б) известно, что системное заболевание влияет на чувствительность; в) регулярное использование рецептурных обезболивающих для снятия боли; г) хроническое болевое состояние в настоящее время или в анамнезе; д) в настоящее время принимает лекарства, разжижающие кровь; е) любое нарушение свертываемости крови, такое как гемофилия; ж) любые противопоказания к применению ледяных или холодных компрессов, такие как неконтролируемая гипертензия, холодовая крапивница, криоглобулинемия, пароксизмальная холодовая гемоглобинурия и нарушение кровообращения; h) занимаются энергичными физическими нагрузками, такими как поднятие тяжестей, копание, аэробика или быстрая езда на велосипеде.

Лица, соответствующие критериям предварительного отбора, пройдут личную проверку безопасности TMS (версии на английском и испанском языках включены в формы отчетов об исследованиях). Вкратце, люди пройдут проверку безопасности ТМС, если у них нет металлических предметов в голове или глазах, нет кардиостимуляторов, шунтов или линий, нет краниотомии в анамнезе, нет фокальных судорог в анамнезе. Подробная анкета скрининга включена в подаваемые формы отчетов о случаях заболевания.

Процедура набора персонала и информированного согласия:

Потенциальные участники для этого исследования будут набраны с помощью комплексной стратегии, использующей несколько каналов. Методы набора персонала будут включать стратегически размещенные листовки, целевые кампании в социальных сетях, рекомендации из уст в уста и прямые рекомендации от поставщиков медицинских услуг. Лицам, проявившим интерес к исследованию, будет предложено напрямую связаться с исследовательской группой. Основной исследователь или со-исследователь зачитает утвержденный IRB сценарий по телефону или ответит по утвержденному IRB сценарию электронной почты, чтобы предоставить обзор основной информации об исследовании и ответить на вопросы. Участники, желающие принять участие, будут назначены на процедуру официального согласия либо с главным исследователем, либо с соисследователем. Информированное согласие будет получено в лаборатории отделения физиотерапии UTEP. В это время основной исследователь или со-исследователь объяснит процедуру исследования, цель исследования, преимущества/риски участия и использование защищенной медицинской информации. Исследователи позаботятся о том, чтобы участнику было уделено достаточно времени, чтобы ответить на любые вопросы и убедиться, что он или она понимает процедуры и риски, связанные с исследованием. Если участник решит участвовать, от участника будет получено информированное согласие в зависимости от обстоятельств.

Меры:

Меры будут собираться основным исследователем, соисследователем и/или научным сотрудником под непосредственным руководством основного исследователя или соисследователя.

Анкеты:

Демографические и исторические факторы: участники исследования заполнят стандартную форму приема информации, включая пол, возраст, статус занятости, семейное положение, уровень образования и историю здоровья. (Поке и Лин, 2016) (Поке и Лин, 2016) (Поке и Лин, 2016)

Краткий опросник боли - короткая форма (BPI-sf): Краткий опросник боли - краткая форма (BPI-sf) представляет собой анкету для самостоятельного заполнения из 9 пунктов, используемую для оценки тяжести боли и влияния этой боли на повседневное функционирование. . Оценка тяжести боли рассчитывается на основе четырех пунктов, касающихся интенсивности боли. Каждый пункт оценивается от 0 (нет боли) до 10 (боль настолько сильная, насколько вы можете себе представить), и имеет одинаковый вес в итоговой оценке в диапазоне от 0 до 40 (Poquet & Lin, 2016).

Показатель многогрупповой этнической идентичности (MEIM): MEIM представляет собой шкалу из 15 пунктов, которая измеряет этническую идентичность. Вопросы оцениваются по четырехбалльной шкале Лайкерта, где 1 означает «полностью не согласен», а 4 — «полностью согласен». Более высокие баллы указывают на более сильную этническую идентичность (Brown et al., 2014).

Пересмотренный тест на жизненную ориентацию (LOT-R): LOT-R представляет собой шкалу самооценки из 10 пунктов, которая измеряет, насколько оптимистично или пессимистично человек относится к будущему. Он измеряет оптимизм. В LOT-R используется 5-балльная шкала Лайкерта, где 0 означает «полностью не согласен», а 4 — «полностью согласен». Пункты суммируются, что дает диапазон от 0 до 32. Более высокие баллы указывают на более высокий уровень оптимизма (Burke et al., 1989; Hinz et al., 2017; Schou-Bredal et al., 2017).

Показатель оптимизма штата (SOM): SOM представляет собой показатель из 7 пунктов, который измеряет состояние оптимизма человека. Он набрал от 1 до 7, и более высокие баллы указывают на больший оптимизм государства. Было показано, что он надежен и действителен как в общей, так и в клинической популяции (Chen et al., 2023; Millstein et al., 2019).

Краткая шкала устойчивости (BRS): BRS — это тест, который измеряет способность человека восстанавливаться после стресса. Он состоит из шести пунктов, которые оцениваются по пятибалльной шкале, причем половина пунктов имеет положительную формулировку, а половина - отрицательную. Более высокие средние баллы указывают на более высокий уровень воспринимаемой устойчивости. Перед выставлением оценок три пункта закодированы в обратном порядке (Smith et al., 2008).

Воспринимаемая социальная маргинализация (PSM): шкала PSM — это инструмент, который измеряет, как люди воспринимают непризнание и незначительность своей социальной группы в сферах культуры, политики и экономики. Пункты шкалы оцениваются по 6-балльной шкале Лайкерта, где 1 означает «полностью не согласен», а 6 — «полностью согласен». Более высокий общий балл указывает на более высокий уровень воспринимаемой социальной маргинализации (Bollwerk et al., 2022, 2024).

Тестирование на тревожность по поводу боли. Перед каждым сеансом протокола применяли визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) по одному пункту для тестирования тревожности по поводу боли. Длина ВАШ составляла 100 мм, и участники были проинструктированы, что якорями были «отсутствие беспокойства по поводу болевого теста» слева и «самое сильное беспокойство по поводу болевого теста, которое только можно себе представить» справа.

Шкала катастрофизации боли (PCS): Шкала катастрофизации боли представляет собой опросник из 13 пунктов, в котором люди отвечают на утверждение по пятибалльной порядковой шкале от 0 до 4. Люди отвечают на вопрос с точки зрения предыдущего болезненного эпизода и более высокие баллы указывают на более высокий уровень катастрофической боли (Sullivan et al., 1995b; Osman et al., 2000).

Шкала воспринимаемого стресса (PSS): PSS представляет собой меру из 14 пунктов, которая измеряет восприятие стресса человеком. Он оценивался от 0 до 56, более высокие баллы указывают на больший стресс. Было показано, что он надежен и действителен как в общей, так и в клинической популяции (Harris et al., 2023).

Количественное сенсорное тестирование:

Участники пройдут количественное сенсорное тестирование (QST). Исследователь запишет болевые реакции в соответствии с протоколом количественного сенсорного тестирования, используя числовую шкалу оценки боли (NRS). Числовая шкала оценки боли представляет собой 100-балльную шкалу, в которой пациенты устно оценивают свою боль от 0, что означает «отсутствие боли», до 100, что означает «самое сильное болевое ощущение, которое только можно себе представить». NRS демонстрирует надежные психометрические свойства (Болтон и Уилкинсон, 1998; ДеЛоах и др., 1998, Хартрик, Кован и Шапиро, 2003; Дженсен и др., 1999; Дженсен, 2003).

Медленное нарастание: Медленно нарастающий температурный стимул будет подан на кожу доминирующего предплечья участника с помощью управляемого компьютером нейросенсорного анализатора TSAII от Medoc, Inc. Термические стимулы будут увеличиваться с исходного уровня 35 градусов Цельсия до максимального 51 градуса Цельсия в восходящие интервалы в один градус, каждый стимул предъявляется в течение 1 секунды. Участникам будет предложено указать, когда ощущение сначала меняется с тепла на боль (болевой порог) и когда ощущение становится «настолько болезненным, что вы больше не можете его терпеть» (болевая толерантность). Эта процедура будет повторяться два раза с псевдослучайным интервалом 1 сек/мин и средней температурой для достижения порога и анализируемой толерантности.

После ощущений: участников попросят оценить силу болевых ощущений после удаления термода. Ассистент-исследователь будет предлагать участникам оценить свою боль каждые 10 секунд. Эти рейтинги будут получены за 60 секунд. Эти оценки ответа также в первую очередь опосредованы C-волокнами.

Порог боли при надавливании: альгометр с резиновым наконечником диаметром 1 см прикладывают со скоростью 1 кг/с к доминирующей руке у первой тыльной межкостной мышцы. Участникам будет предложено указать, когда ощущение впервые изменится с давления на боль (болевой порог). Эта процедура будет повторена два раза, и будет проанализировано среднее давление до порогового значения.

Условная модуляция боли (в качестве оценки): участники получат тестовый стимул давления, приложенного к паутине доминирующей стопы (ноги, которую участник инстинктивно пинает). Давление будет применяться с возрастающей интенсивностью до тех пор, пока боль не достигнет 40 из 100, а затем прекращается. Участникам предлагается сказать «стоп» или «боль», чтобы стимул можно было прекратить, «когда вы почувствуете боль, равную 40 из 100». Это повторится два раза и будет проанализировано среднее значение (Ярницкий и др., 2015). Затем участники получат кондиционирующий контактный тепловой стимул, приложенный к тенару недоминантной руки и недоминантного предплечья в течение 60 секунд с интенсивностью 46,5 ◦C (Matre, 2013). Испытуемых попросят оценить тепловую боль и неприятные ощущения в течение 60-секундного испытания. Субъектов проинструктируют, что они могут убрать руку в любое время, если жара станет невыносимой. Через 60 секунд контактное тепло будет полностью удалено, и тестовый стимул будет повторно приложен к перепонке доминирующей стопы. Условная модуляция боли будет рассчитываться как средние оценки боли второй серии тестовых стимулов минус средние оценки боли первой серии тестовых стимулов. Отрицательные числа указывают на эффективную модуляцию боли (Ярницкий и др., 2012).

Тестирование ТМС: Лица, соответствующие критериям безопасности ТМС, пройдут базовую ТМС для определения моторного порога в состоянии покоя и протоколы кратковременного внутрикоркового торможения (SICI). Оба являются признанными, надежными и действительными протоколами для измерения моторной корковой возбудимости и торможения соответственно. ТМС будет осуществляться с использованием катушки D702, подключенной к магнитным стимуляторам Magstim 2002 через устройство Bistim (Magstim, Великобритания). Моторный порог покоя, определяемый как интенсивность стимула, необходимая для возникновения моторного вызванного потенциала 50 мкВ в 5 из десяти стимулов ТМС в двигательной горячей точке для доминирующей короткой мышцы, отводящей большой палец (APB), будет определяться, когда участник сидит, оба плеча находятся в нейтральном положении. предплечье супинировано, ладони лежат на подушке на коленях. Двадцать импульсов 1 мВ от пика до пика моторных вызванных потенциалов будут записаны для оценки возбудимости коры. SICI будет исследоваться путем применения подпорогового кондиционирующего стимула перед тестовым стимулом с использованием межстимульного интервала в 1 мс (SICI1ms) или 3 мс (SICI3ms) для оценки двух фаз SICI, которые, как считается, отражают экстрасинаптическую и синаптическую активность ГАМКА-рецепторов соответственно. SICI будет получен при интенсивности кондиционирующего стимула 50, 65, 80 и 95% от АМТ и тестовом стимуле амплитудой 1 мВ. Кроме того, короткоинтервальная внутрикорковая фасилитации (SICF) будет аналогичным образом определяться с использованием интервала 10–15 мс с такой же интенсивностью кондиционирующих стимулов, как и SICI. Подобные процедуры ТМС в настоящее время используются в лаборатории Geed для протокола, одобренного UTEP-IRB (№ 2076486-1, Нейропластичность и восстановление функций рук после инсульта). Мы ожидаем записать 20 импульсов двигательного вызванного потенциала (MEP), 20 импульсов SICI и 20 SICF при каждом участии до и после вмешательства CPM.

Процедура:

Участники, давшие согласие, подпишутся на отдельные блоки времени тестирования (90 минут), чтобы принять участие в эксперименте. Участникам будет предложено заполнить опросники «Этическая идентичность», BPI, LOT-R, SOM, BRS, PSM и PSS до и после протокола. Участники будут заполнять тест VAS на тревогу по поводу боли перед каждым сеансом протокола. Перед каждым сеансом артериальное давление будет измеряться с помощью цифрового тонометра. Если артериальное давление превышает 140/90 мм рт.ст., участник будет отстранен от сеанса исследования и уведомлен о показаниях артериального давления. Далее будут завершены ТМС, СРМ и базовая оценка болевой чувствительности. После тестирования участники сидят спокойно в течение 15 минут, чтобы изменения болевой чувствительности нормализовались после предварительного тестирования CPM (Lewis et al., 2012). Здоровые участники будут рандомизированы в одну из двух групп: высокая степень воздействия (HE) и низкая степень воздействия (NE).

Высокий уровень воздействия: участники получат в общей сложности пять сеансов: четыре сеанса вмешательства, CPM и TMS в качестве результата каждого сеанса, а также анкеты и QST в качестве результата первого и пятого сеансов.

Низкая подверженность: участники получат всего два сеанса: один сеанс вмешательства, анкеты, количественное сенсорное тестирование, CPM и TMS в качестве результата обоих сеансов.

Группа с высоким уровнем воздействия будет посещать 5 сеансов (примерно раз в 72 часа) в течение двух недель. Группа с низким уровнем воздействия пришла дважды (второй визит примерно через 2 недели). Посещение может длиться от 2,5 до 3 часов.

Вмешательство:

CPM: Участники получат тестовый стимул давления, приложенного к паутине доминирующей стопы. Давление применяется с возрастающей интенсивностью до тех пор, пока боль не достигнет 40 из 100, затем прекращается. Участникам будет предложено сказать «стоп» или «боль», чтобы стимул можно было прекратить, «когда вы почувствуете боль, равную 40 из 100». Это повторится дважды и будет проанализировано среднее значение (Ярницкий и др., 2015). Затем участники получат кондиционирующий стимул, погрузив недоминирующую руку в воду, охлаждаемую холодильной установкой (NESLAB RTE 7 Digital One, Thermo Scientific Co., Массачусетс, США), которая непрерывно циркулирует воду для поддержания постоянной температуры в шесть градусов Цельсия. (мужчины) или восемь градусов Цельсия (женщины) в течение 60 секунд. Испытуемых попросят оценить холодную боль и неприятные ощущения в течение четырех 60-секундных испытаний. Субъектов проинструктируют, что они могут в любой момент убрать руку, если вода им невыносима. Если это произойдет или если субъекты оценят боль выше 50 (по шкале от 0 до 100), температура ванны будет увеличена для последующего испытания. Если рейтинг меньше 20, добавляется небольшое количество льда, чтобы снизить температуру до 4 градусов по Цельсию. Участники полностью убирали руку с холодного прессора на 30 секунд после каждого из четырех 60-секундных погружений, в течение которых тестовый стимул будет повторно применяться в соответствии с последовательной парадигмой к перепончатому пространству стопы. Участники совершают четыре 60-секундных периода погружения. Условная модуляция боли будет рассчитываться как средние оценки боли второй серии тестовых стимулов минус средние оценки боли первой серии тестовых стимулов. Отрицательные числа указывают на эффективную модуляцию боли (Ярницкий и др., 2012).

Сразу после назначенного вмешательства ТМС и меры будут повторно оценены, как описано выше.