Onderzoek naar pijnmodulatie met TMS en herhaalde pijnconditionering bij gezonde personen

Achtergrond:

Pijn en zijn last

Pijn is een veel voorkomende en complexe gezondheidstoestand die aanzienlijke gevolgen heeft voor individuen, gezinnen en de samenleving als geheel (Goldberg & McGee, 2011). Van de 39,4 miljoen volwassenen die de meeste dagen pijn ervaren en langer dan drie maanden aanhouden, rapporteert bijna tweederde de pijn als ‘constant aanwezig’, terwijl meer dan de helft de pijn omschrijft als ‘ondraaglijk en ondraaglijk’ (Kennedy et al., 2014). Pijn kan worden onderverdeeld in fysiologische en pathologische typen (Fong & Schug, 2014). Nociceptieve en inflammatoire pijn zijn fysiologische reacties die beschermende en adaptieve functies dienen, terwijl pathologische pijn als niet-beschermend en onaangepast wordt beschouwd (Fong & Schug, 2014).

Centrale mechanismen bij pijnmodulatie

(Kosek & Ordeberg, 2000)(Nir & Yarnitsky, 2015)(Cruz-Almeida & Fillingim, 2014.)(Kosek & Ordeberg, 2000)(Nir & Yarnitsky, 2015)(Cruz-Almeida & Fillingim, 2014.)(Kosek & Ordeberg, 2000)(Nir & Yarnitsky, 2015)(Cruz-Almeida & Fillingim, 2014.)Laboratoriumgebaseerd kwantitatieve sensorische testen (QST) evalueren de sensorische functie met behulp van psychofysische methoden, waarbij componenten van het zenuwstelsel worden opgespoord die verlies of winst van sensorische functie aantonen die bijdragen aan pijn (Cruz-Almeida & Fillingim, 2014.). Het paradigma van geconditioneerde pijnmodulatie (CPM) is een dynamische QST-meting van een pijnremmend proces waarbij de pijngevoeligheid in één gebied afneemt als reactie op een op afstand toegepaste pijnlijke stimulus (Pud et al., 2009; Yarnitsky, 2010) en wordt gebruikt om het vermogen van de persoon beoordelen om endogeen pijn te remmen (Ibancos-Losada et al., 2020a). CPM kan een waardevol instrument zijn bij het aansturen van op mechanistische benaderingen gebaseerde benaderingen voor de behandeling van pijnlijke aandoeningen (Cruz-Almeida & Fillingim, 2014). Mensen met pijnlijke diabetische neuropathie en slecht functionerende CPM hebben bijvoorbeeld een significantere analgesie wanneer ze duloxetine krijgen, een medicijn dat de geconditioneerde pijnmodulatie vergroot (Damien et al., 2018). Bovendien wordt het identificeren en behandelen van de bron van pijn geassocieerd met positieve veranderingen in CPM (Damien et al., 2018). Gezonde individuen laten een efficiëntere CPM zien in vergelijking met mensen met pijn (Nir & Yarnitsky, 2015) en een systematische review van volwassenen met chronische pijn onthulde dat de CPM-efficiëntie verbetert na een vermindering van de klinische pijn (Goubert et al., 2015). Een totale heupartroplastiek voor de behandeling van pijnlijke artrose vermindert bijvoorbeeld de gewrichtspijn en verbetert de postoperatieve CPM (Kosek & Ordeberg, 2000). Gezamenlijk suggereren deze onderzoeken dat de CPM-test het potentieel heeft om risico's en behandelresultaten voor chronische pijn te voorspellen (Nir et al., 2011; Yarnitsky, 2010). Daarom kan CPM worden beschouwd als een essentiële moderator en bemiddelaar van de behandeling.

De activering van centrale mechanismen, in het bijzonder endogene remmende systemen, wordt voorgesteld als een fundamenteel proces dat ten grondslag ligt aan verschillende pijnbestrijdingsinterventies. Aflopende pijnremmende systemen, die deel uitmaken van centrale mechanismen, spelen een cruciale rol bij het mediëren van de pijnstillende effecten van interventies zoals manuele therapie (Vicenzino, 1998). Manuele therapie stimuleert afferente neuronale inputs die de dalende paden van het centrale zenuwstelsel activeren om pijn te remmen (Pickar, 2002; Souvlis, Vicenzino, & Wright, 2004). Geconditioneerde pijnmodulatie (CPM) deelt een soortgelijk mechanisme, waarbij pijn wordt geremd via dalende modulatieroutes (Gil-Ugidos et al., 2024; Ibancos-Losada et al., 2020b). Voortdurende stimulatie van deze centrale mechanismen via CPM zou mogelijk de pijnverwerking kunnen veranderen en de pijnremming kunnen versterken.

Rol van transcraniële magnetische stimulatie (TMS) bij pijnremming

TMS is een niet-invasieve neurofysiologische techniek die gebruik maakt van magnetische velden om de hersenactiviteit te moduleren en te meten (Sun et al., 2023). Het is vooral waardevol bij het bestuderen van pijnremmingsmechanismen en het begrijpen van de hersenverwerking van pijnstimuli. TMS meet de corticale prikkelbaarheid door het afgeven van magnetische pulsen aan specifieke hersengebieden en het registreren van door motoriek opgeroepen potentieel (Ortega-Robles et al., 2023). Deze techniek wordt steeds vaker gebruikt om neurale mechanismen te onderzoeken die betrokken zijn bij pijnperceptie en -remming, vooral in omstandigheden waarbij deze processen verstoord kunnen zijn, zoals chronische pijnstoornissen (Chowdhury et al., 2023; Simis et al., 2021). Door zich te richten op gebieden zoals de primaire motorische cortex of de prefrontale cortex, helpt TMS onderzoekers de rol van exciterende en remmende routes bij het onderdrukken of faciliteren van pijn te onderzoeken (Chowdhury et al., 2023).

TMS en geconditioneerde pijnmodulatie (CPM)

TMS wordt gebruikt om het natuurlijke vermogen van de hersenen om pijn te remmen te beoordelen (Klein et al., 2015) via CPM-paradigma's. In deze onderzoeken wordt TMS gebruikt om te evalueren hoe effectief de hersenen van een persoon pijn kunnen remmen wanneer een secundaire, vaak pijnlijke stimulus wordt geïntroduceerd (Pu et al., 1998). Er wordt aangenomen dat personen met een lagere corticale prikkelbaarheid als reactie op schadelijke stimuli een sterkere endogene pijnremming hebben, terwijl mensen met een hogere corticale prikkelbaarheid mogelijk verminderde pijnremmingsmechanismen hebben (Granovsky et al., 2019; Lefaucheur et al., 2006).

Integratie van TMS en CPM in pijnonderzoek

In dit onderzoek zullen we CPM inzetten als zowel beoordelingsinstrument als interventiemethode. De combinatie van TMS en CPM biedt een alomvattende benadering voor het begrijpen van de neurofysiologische en psychosociale factoren die pijnmodulatie beïnvloeden. TMS biedt directe metingen van de corticale prikkelbaarheid, terwijl CPM het vermogen van een individu beoordeelt om pijn via endogene routes te moduleren. Als interventie zal CPM worden gebruikt om mogelijk de reacties van het zenuwstelsel te moduleren. Deze aanpak heeft tot doel de pijnremmende mechanismen te versterken door herhaalde blootstelling aan gecontroleerde pijnlijke stimuli, wat mogelijk kan leiden tot adaptieve neuroplastische veranderingen. Door gelijktijdig de corticale prikkelbaarheid via TMS en endogene pijnmodulatie via CPM te onderzoeken, willen we de complexe wisselwerking tussen centrale en perifere mechanismen die ten grondslag liggen aan pijnverwerking in kaart brengen.

Onderzoekslacunes en toekomstige richtingen

Onderzoek heeft veranderingen aangetoond in de corticale prikkelbaarheid die verband houden met pijnervaringen, waarbij de nadruk vooral ligt op chronische pijnaandoeningen. Er is echter een gebrek aan onderzoeken die de corticale prikkelbaarheid onderzoeken in de context van experimentele pijnreacties en wijzigingen in centrale pijnverwerkingsmechanismen. Hoewel psychologische factoren zoals catastroferen en hypervigilantie in verband zijn gebracht met pijngevoeligheid (Edwards et al., 2001; Campbell et al., 2005), is bovendien de rol van sociaal-culturele constructies zoals etnische identiteit, optimisme, veerkracht, waargenomen stress en marginalisering , en hun relatie met pijnremming en corticale prikkelbaarheid via continue stimulatie van centrale mechanismen blijft onderbelicht.

Specifieke doelstellingen:

Doel 1: Het effect van herhaalde CPM-blootstelling op de corticale prikkelbaarheid onderzoeken. Hypothese 1: Herhaalde CPM-blootstelling zal in verband worden gebracht met veranderingen in de corticale prikkelbaarheid.

Doel 2: Onderzoek naar het mediërende effect van sociaal-culturele factoren op de relatie tussen herhaalde CPM-blootstelling en corticale prikkelbaarheid.

Hypothese 2: Sociaal-culturele factoren zullen de relatie tussen herhaalde CPM-blootstelling en corticale prikkelbaarheid bemiddelen, waardoor de mate van corticale prikkelbaarheidsveranderingen worden beïnvloed.

Doel 3: Het mediërende effect van sociaal-culturele factoren op de relatie tussen herhaalde CPM-blootstelling en pijngevoeligheid onderzoeken.

Hypothese 3: Sociaal-culturele factoren zullen de relatie tussen herhaalde CPM-blootstelling en pijnperceptie bemiddelen.

Impact en betekenis

Dit onderzoek naar pijnremmende mechanismen heeft het potentieel om ons begrip van de pathofysiologie van chronische pijn aanzienlijk te vergroten en nieuwe therapeutische doelen te identificeren. Door de neurobiologische processen op te helderen die ten grondslag liggen aan pijnperceptie en -modulatie, behandelt deze studie kritische klinische vragen met betrekking tot veranderingen in corticale prikkelbaarheid en de invloed van psychosociale factoren op pijnperceptie na training van het zenuwstelsel. De belangrijkste innovatie van dit voorstel ligt in de uitgebreide beoordeling van centrale pijnmechanismen door middel van transcraniële magnetische stimulatie (TMS) in combinatie met continue stimulatie via geconditioneerde pijnmodulatie (CPM). Deze aanpak, gecombineerd met de evaluatie van sociaal-culturele constructies zoals etnische identiteit, optimisme, veerkracht en marginalisering onder Spaanstalige en niet-Spaanse bevolkingsgroepen, biedt een uniek perspectief op pijnverwerking.

Door de kloof tussen neurofysiologische mechanismen en sociaal-culturele invloeden op pijn te overbruggen, heeft dit onderzoek het potentieel om zowel ons theoretisch begrip van chronische pijn als de klinische praktijk van pijnmanagement aanzienlijk te beïnvloeden. De opgedane inzichten kunnen leiden tot meer gerichte en effectieve interventies, waardoor uiteindelijk de kwaliteit van leven van mensen die aan chronische pijn lijden, wordt verbeterd.

Onderzoeksplan:

Het onderzoek in dit voorstel zal gebaseerd zijn op psychofysische gegevens en zelfgerapporteerde vragenlijsten met behulp van methoden die zijn goedgekeurd door de El Paso Institutional Review Board van de Universiteit van Texas. Bij deze prospectieve experimentele studie zijn gezonde deelnemers betrokken die basisbeoordelingen zullen ondergaan, waaronder psychologische vragenlijsten en psychofysische benaderingen voor het meten van individuele gevoeligheid, endogene pijnmodulatie en transcraniële magnetische stimulatie. Direct na een interventieperiode worden de deelnemers opnieuw beoordeeld. Alle beoordelingen worden uitgevoerd door een beoordelaar die blind is voor psychologische meetgegevens en groepsopdrachten.

Deelnemers:

Zeventig personen zullen worden gerekruteerd door middel van geposte vliegers die zijn goedgekeurd door de IRB op de campus van de Universiteit van Texas in El Paso en in de El Paso-gemeenschap.

Inclusiecriteria: a) pijnvrij; b) tussen 18 en 75 jaar oud. Uitsluitingscriteria: Deelnemers worden niet uitgesloten op basis van ras of geslacht, maar worden uitgesloten als ze aan een van de volgende voorwaarden voldoen: a) niet Engelssprekend; b) het is bekend dat een systemische medische aandoening de sensatie beïnvloedt; c) regelmatig gebruik van voorgeschreven pijnmedicatie om pijn te beheersen; d) huidige of geschiedenis van chronische pijn; e) momenteel bloedverdunnende medicijnen gebruikt; f) elke bloedstollingsstoornis zoals hemofilie; g) eventuele contra-indicaties voor het aanbrengen van ijs- of koudekompressen, zoals ongecontroleerde hypertensie, koude urticaria, cryoglobulinemie, paroxysmale koude hemoglobinurie en problemen met de bloedsomloop; h) betrokken zijn bij krachtige fysieke activiteiten zoals zwaar tillen, graven, aerobics of snel fietsen.

Individuen die aan de voorlopige screeningcriteria voldoen, zullen een persoonlijk TMS-veiligheidsscherm ondergaan (Engelse en Spaanse taalversies zijn opgenomen in de rapportformulieren van de studiecases). Kortom, individuen zullen het TMS-veiligheidsscherm passeren als ze geen metaal in het hoofd of de ogen hebben, geen pacemakers, shunts of lijnen, geen geschiedenis van craniotomie, geen geschiedenis van focale aanvallen. Een gedetailleerde screeningvragenlijst is opgenomen in de ingediende casusrapportformulieren.

Procedure voor werving en geïnformeerde toestemming:

Potentiële deelnemers voor dit onderzoek zullen worden gerekruteerd via een alomvattende strategie waarbij gebruik wordt gemaakt van meerdere kanalen. Wervingsmethoden omvatten strategisch geplaatste flyers, gerichte campagnes op sociale media, mond-tot-mondreclame en directe aanbevelingen van zorgverleners. Individuen die interesse tonen in het onderzoek, worden aangemoedigd om rechtstreeks contact op te nemen met het onderzoeksteam. De primaire onderzoeker of mede-onderzoeker leest voor uit een door de IRB goedgekeurd telefoonscript of reageert via een door de IRB goedgekeurd e-mailscript om een ​​overzicht te geven van basisinformatie over het onderzoek en om vragen te beantwoorden. Deelnemers die willen deelnemen, worden ingepland voor het formele toestemmingsproces met de hoofdonderzoeker of de mede-onderzoeker. Geïnformeerde toestemming zal plaatsvinden in de laboratoriumruimte van de afdeling Fysiotherapie van UTEP. Op dat moment zal de hoofdonderzoeker of mede-onderzoeker de onderzoeksprocedure, het doel van het onderzoek, de voordelen/risico's van deelname en het gebruik van beschermde gezondheidsinformatie uitleggen. De onderzoekers zullen ervoor zorgen dat er voldoende tijd wordt besteed aan de deelnemer om eventuele vragen te beantwoorden en ervoor te zorgen dat hij of zij de procedures en risico's die aan het onderzoek verbonden zijn, begrijpt. Als de deelnemer ervoor kiest om deel te nemen, wordt indien nodig geïnformeerde toestemming van de deelnemer verkregen.

Maatregelen:

Maatregelen worden verzameld door de hoofdonderzoeker, medeonderzoeker en/of onderzoeksassistent onder direct toezicht van de hoofdonderzoeker of medeonderzoeker.

Vragenlijsten:

Demografische en historische factoren: Deelnemers aan het onderzoek vullen een standaard intake-informatieformulier in, inclusief geslacht, leeftijd, arbeidsstatus, burgerlijke staat, opleidingsniveau en gezondheidsgeschiedenis. (Poquet & Lin, 2016)(Poquet & Lin, 2016)(Poquet & Lin, 2016)

De Brief Pain Inventory - Short Form (BPI-sf): De Brief Pain Inventory - Short Form (BPI-sf) is een zelf in te vullen vragenlijst met 9 items die wordt gebruikt om de ernst van pijn en de impact van deze pijn op het dagelijks functioneren te evalueren . De pijnernstscore wordt berekend op basis van de vier items over pijnintensiteit. Elk item wordt beoordeeld van 0, geen pijn, tot 10, pijn zo erg als je je kunt voorstellen, en draagt ​​met hetzelfde gewicht bij aan de eindscore, variërend van 0 tot 40 (Poquet & Lin, 2016).

De Multigroup Etnische Identiteitsmaatstaf (MEIM): De MEIM is een schaal van 15 items die de etnische identiteit meet. De items worden beoordeeld op een vierpunts Likertschaal, waarbij 1 ‘helemaal mee oneens’ betekent en 4 ‘helemaal mee eens’. Hogere scores wijzen op een sterkere etnische identiteit (Brown et al., 2014).

Life Orientation Test-Revised (LOT-R): De LOT-R is een zelfrapportageschaal met 10 items die meet hoe optimistisch of pessimistisch iemand over de toekomst denkt. Het meet het optimisme over eigenschappen. De LOT-R gebruikt een 5-punts Likertschaal, waarbij 0 ‘helemaal mee oneens’ betekent en 4 ‘helemaal mee eens’ betekent. De items worden opgeteld, wat een bereik oplevert van 0 tot 32. Hogere scores duiden op een hoger niveau van optimisme (Burke et al., 1989; Hinz et al., 2017; Schou-Bredal et al., 2017).

State Optimism Measure (SOM): De SOM is een maatstaf van zeven items die de staat van optimisme van een persoon meet. Het scoorde van 1 tot 7 en hogere scores duiden op een hogere score die duidt op een groter staatsoptimisme. Er is aangetoond dat het betrouwbaar en valide is in zowel algemene als klinische populaties (Chen et al., 2023; Millstein et al., 2019).

Brief Resilience Scale (BRS): De BRS is een test die het vermogen van een persoon meet om te herstellen van stress. Het bestaat uit zes items die worden beoordeeld op een vijfpuntsschaal, waarbij de helft van de items positief en de andere helft negatief is geformuleerd. Hogere gemiddelde scores duiden op een hoger niveau van waargenomen veerkracht. Drie items worden omgekeerd gecodeerd voordat ze worden gescoord (Smith et al., 2008).

De Perceived Societal Marginalization (PSM): De PSM-schaal is een instrument dat meet hoe mensen het gebrek aan erkenning en onbeduidendheid van hun sociale groep op het gebied van cultuur, politiek en economie waarnemen. De items van de schaal worden gescoord op een 6-punts Likertschaal, waarbij 1 staat voor ‘helemaal mee oneens’ en 6 voor ‘helemaal mee eens’. Een hogere totaalscore duidt op een hoger niveau van waargenomen maatschappelijke marginalisering (Bollwerk et al., 2022, 2024).

Angst over pijntesten: Vóór elke sessie van het protocol werd een visueel-analoge schaal (VAS) met één item voor angst over pijntesten afgenomen. De VAS was 100 mm lang en de deelnemers kregen de instructie dat de ankers aan de linkerkant "geen angst voor pijntests" hadden en aan de rechterkant "de ergste angst voor pijntests die denkbaar was".

Pain Catastrofizing Scale (PCS): De Pain Catastrofizing Scale is een vragenlijst met 13 items waarin individuen reageren op een uitspraak op een vijfpunts ordinale schaal van 0 tot 4. Individuen reageren op de vraag in termen van een eerdere pijnlijke episode, en hogere scores duiden op hogere catastroferende niveaus van pijn (Sullivan et al., 1995b;Osman et al., 2000).

Perceived Stress Scale (PSS): De PSS is een maatstaf met 14 items die iemands perceptie van stress meet. Het scoorde van 0 tot 56 en hogere scores duiden op een hogere score die duidt op meer stress. Er is aangetoond dat het betrouwbaar en valide is in zowel algemene als klinische populaties (Harris et al., 2023).

Kwantitatieve sensorische testen:

Deelnemers voltooien kwantitatieve sensorische tests (QST). De onderzoeker zal de pijnreacties op het kwantitatieve sensorische testprotocol registreren met behulp van de numerieke pijnbeoordelingsschaal (NRS). De numerieke pijnbeoordelingsschaal is een schaal van 100 punten waarin patiënten hun pijn mondeling beoordelen van 0, wat 'geen pijn' aangeeft, tot 100, wat 'de meest intense pijnsensatie aangeeft die je maar kunt bedenken'. De NRS vertoont goede psychometrische eigenschappen (Bolton en Wilkinson, 1998; DeLoach et al. 1998, Hartrick, Kovan en Shapiro 2003; Jensen et al., 1999; Jensen, 2003).

Slow Ramp: Er wordt een langzaam stijgende thermische stimulus afgegeven aan de huid van de dominante onderarm van de deelnemer met behulp van een computergestuurde TSAII NeuroSensory Analyzer van Medoc, Inc. Thermische stimuli zullen toenemen van een basislijn van 35 graden Celsius tot een maximum van 51 graden Celsius in oplopende intervallen van één graad, waarbij elke stimulus gedurende 1 seconde werd gepresenteerd. Deelnemers krijgen de opdracht om aan te geven wanneer het gevoel voor het eerst verandert van warmte naar pijn (pijngrens) en wanneer het gevoel ‘zo pijnlijk wordt dat je het niet langer kunt verdragen’ (pijntolerantie). Deze procedure wordt tweemaal herhaald met een pseudo-willekeurig interval van 1 sec/min en de gemiddelde temperatuur om de geanalyseerde drempel en tolerantie te bereiken.

Na sensaties: De deelnemers wordt gevraagd de omvang van hun pijnsensatie na het verwijderen van de thermode te beoordelen. De onderzoeksassistent geeft de deelnemers opdracht om elke 10 seconden hun pijn te beoordelen. Deze beoordelingen worden gedurende 60 seconden verkregen. Deze responsbeoordelingen worden ook voornamelijk door C-vezels gemedieerd.

Drukpijndrempel: Een algometer met een rubberen punt met een diameter van 1 cm wordt met een snelheid van 1 kg/s op de dominante hand bij de eerste dorsale interossale spier aangebracht. Deelnemers krijgen de opdracht om aan te geven wanneer het gevoel voor het eerst verandert van druk naar pijn (pijngrens). Deze procedure wordt twee keer herhaald en de gemiddelde druk tot aan de drempelwaarde wordt geanalyseerd.

Geconditioneerde pijnmodulatie (als beoordeling): Deelnemers ontvangen een teststimulus van druk die wordt uitgeoefend op de webruimte van de dominante voet (de voet waartegen de deelnemer instinctief schopt). Er wordt druk uitgeoefend per oplopende intensiteit totdat de pijn 40 van de 100 bereikt, waarna de druk wordt stopgezet. Deelnemers krijgen de opdracht om 'stop' of 'pijn' te zeggen, zodat de stimulus kan worden beëindigd 'wanneer u pijn voelt gelijk aan 40 van de 100'. Dit wordt twee keer herhaald en het gemiddelde wordt geanalyseerd (Yarnitsky et al., 2015). Deelnemers ontvangen dan een conditionerende stimulus, contacthittestimulus, toegepast op de thenar van de niet-dominante hand en niet-dominante onderarm gedurende 60 seconden met een intensiteit van 46,5 ◦C (Matre, 2013). Tijdens een proef van 60 seconden wordt aan de proefpersonen gevraagd om de hittepijn en de onaangenaamheden te beoordelen. De proefpersonen zullen worden geïnstrueerd dat zij hun hand op elk moment mogen verwijderen als de hitte ondraaglijk is. Na 60 seconden wordt de contactwarmte volledig verwijderd en wordt de teststimulus opnieuw toegepast op de webruimte van de dominante voet. Geconditioneerde pijnmodulatie zal worden berekend als de gemiddelde pijnwaarderingen van de tweede teststimulusreeks minus de gemiddelde pijnwaarderingen van de eerste teststimulusreeks. Negatieve cijfers duiden op efficiënte pijnmodulatie (Yarnitsky et al., 2012).

TMS-testen: Personen die aan de TMS-veiligheidscriteria voldoen, zullen een basislijn-TMS ondergaan om de rustmotordrempel en korte-interval intracorticale remming (SICI)-protocollen te bepalen. Beide zijn gevestigde, betrouwbare, geldige protocollen om respectievelijk de motorische corticale prikkelbaarheid en remming te meten. TMS wordt geleverd met behulp van een D702-spoel die is aangesloten op Magstim 2002 magnetische stimulators via een Bistim-eenheid (Magstim, VK). Een rustmotordrempel, gedefinieerd als de stimulusintensiteit die nodig is om een ​​50uV motorisch opgewekt potentieel op te wekken in 5 van de tien TMS-stimuli op de motorhotspot voor de dominante abductor pollicis brevis (APB)-spier, wordt bepaald terwijl de deelnemer zit, beide schouders in neutraal , onderarm in supinatie en handpalmen rustend op een kussen in hun schoot. Twintig pulsen van 1 mV piek-tot-piek motorisch opgewekte potentiaal zullen worden geregistreerd om de corticale prikkelbaarheid te beoordelen. SICI zal worden onderzocht door vóór de teststimulus een conditioneringstimulus onder de drempelwaarde toe te passen met behulp van een interstimulusinterval van 1 ms (SICI1ms) of 3 ms (SICI3ms) om de twee SICI-fasen te beoordelen die respectievelijk de extrasynaptische en synaptische GABAA-receptoractiviteit weerspiegelen. SICI wordt verkregen met conditionerende stimulusintensiteiten van 50, 65, 80 en 95% van de AMT en een teststimulus met een amplitude van 1 mV. Bovendien zal intracorticale facilitatie met een kort interval (SICF) op soortgelijke wijze worden bepaald met behulp van een interval van 10-15 ms met conditionerende stimulusintensiteiten die hetzelfde zijn als SICI. Soortgelijke TMS-procedures worden momenteel gebruikt in het Geed Lab voor een UTEP-IRB-goedgekeurd protocol (#2076486-1, Neuroplasticiteit en handfunctieherstel na een beroerte). We verwachten bij elke deelname voor en na de CPM-interventie 20 motor evoked potentiële (MEP)-pulsen, 20 SICI- en 20 SICF-pulsen te registreren.

Procedure:

Deelnemers die ermee instemmen, schrijven zich in voor individuele testblokken (90 minuten) om deel te nemen aan het experiment. Deelnemers wordt gevraagd om de vragenlijsten over ethische identiteit, BPI, LOT-R, SOM, BRS, PSM en PSS voor en na het protocol in te vullen. Deelnemers vullen vóór elke protocolsessie de VAS voor angst over pijntesten in. Voorafgaand aan elke sessie wordt de bloeddruk gemeten met een digitale bloeddrukmeter. Als de bloeddruk hoger is dan 140/90 mmHg, wordt de deelnemer uit de onderzoekssessie verwijderd en op de hoogte gesteld van de bloeddrukmeting. Vervolgens zullen TMS, CPM en een nulmeting van de pijngevoeligheid worden afgerond. Na het testen zitten de deelnemers 15 minuten stil om de veranderingen in de pijngevoeligheid te laten normaliseren na pre-interventie CPM-testen (Lewis et al., 2012). Gezonde deelnemers worden gerandomiseerd in een van de twee groepen: Hoge Blootstelling (HE) en Lage Blootstelling (NE).

Hoge blootstelling: Deelnemers ontvangen in totaal vijf sessies: vier sessies van de interventie, CPM en TMS als uitkomst in elke sessie en vragenlijsten en QST als uitkomst in de eerste en vijfde sessie.

Lage blootstelling: Deelnemers krijgen in totaal slechts twee sessies: één sessie van de interventie, vragenlijsten, kwantitatieve sensorische tests, CPM en TMS als resultaat van beide sessies.

De groep met hoge blootstelling zal gedurende twee weken vijf sessies bijwonen (ongeveer eens in de 72 uur). De Low Exposure-groep komt twee keer (het tweede bezoek ongeveer twee weken later). Een bezoek kan 2,5 tot 3 uur duren.

Interventie:

CPM: Deelnemers ontvangen een teststimulus waarbij druk wordt uitgeoefend op de webruimte van de dominante voet. Er wordt druk uitgeoefend per oplopende intensiteit totdat de pijn 40 van de 100 bereikt, waarna de pijn wordt stopgezet. Deelnemers krijgen de opdracht om 'stop' of 'pijn' te zeggen, zodat de stimulus kan worden beëindigd 'wanneer u pijn voelt gelijk aan 40 van de 100'. Dit zal twee keer worden herhaald en het gemiddelde zal worden geanalyseerd (Yarnitsky et al., 2015). Deelnemers krijgen dan een conditionerende stimulus door de niet-dominante hand onder te dompelen in het water dat wordt gekoeld door een koelunit (NESLAB RTE 7 Digital One, Thermo Scientific Co., Massachusetts, VS) die water continu circuleert om een ​​constante temperatuur van zes graden Celsius te handhaven. (mannen) of acht graden Celsius (vrouwen) gedurende 60 seconden. De proefpersonen wordt gevraagd de koude pijn en het onaangenaamheden tijdens de vier onderzoeken van 60 seconden te beoordelen. De proefpersonen krijgen de instructie dat ze op elk moment hun hand mogen verwijderen als het water ondraaglijk is. Als dit gebeurt, of als proefpersonen de pijn hoger dan 50 (schaal 0-100) beoordelen, wordt de badtemperatuur verhoogd voor de volgende proef. Als de beoordelingen lager zijn dan 20, werd een kleine hoeveelheid ijs toegevoegd om de temperatuur met maximaal 4o Celsius te verlagen. Deelnemers haalden hun hand volledig van de koude pressor gedurende 30 seconden na elk van de vier onderdompelingen van 60 seconden, gedurende welke tijd de teststimulus opnieuw zal worden toegepast volgens het sequentiële paradigma op de webruimte van de voet. Deelnemers voltooien vier onderdompelingsperioden van 60 seconden. Geconditioneerde pijnmodulatie zal worden berekend als de gemiddelde pijnwaarderingen van de tweede teststimulusreeks minus de gemiddelde pijnwaarderingen van de eerste teststimulusreeks. Negatieve cijfers duiden op efficiënte pijnmodulatie (Yarnitsky et al., 2012).

Direct na de toegewezen interventie worden TMS en maatregelen opnieuw beoordeeld zoals hierboven beschreven.