続発性中枢神経系リンパ腫患者に対するザヌブルチニブとPola-R-CHPおよび高用量メトトレキサートの併用

包含基準:

1. インフォームドコンセントフォームに署名した日の年齢が18歳以上（または研究が行われている管轄区域の法定同意年齢）の男性および女性。
2. 患者は、世界保健機関 (WHO) の分類で定義されている大細胞型 B 細胞リンパ腫 (LBCL) の組織学的確認を受けていなければなりません。 すべての LBCL サブタイプが受け入れられます。 注: 低進行性リンパ腫の治療歴のある患者は、アントラサイクリンベースの治療を受けていない限り、引き続き参加資格があります。
3. ベースラインの 18-フルオロデオキシグルコース (FDG)-陽電子放射断層撮影スキャン/コンピューター断層撮影 (PET/CT) は、CT で定義された解剖学的腫瘍部位と一致する FDG の病変を証明する必要があります (注: FDG-PET/CT は必須ではなく、CT スキャンのある患者は対象となります)のみも研究エントリーの資格があります）。 患者は、FDG-PET/CT または CT スキャンでルガノ分類ごとに少なくとも 1 つの測定可能な疾患部位を持っている必要があります。
4. 来院時の全身性およびCNSの関与（脳、小脳、脳幹、髄膜、脳神経、目、脊髄、またはこれらの組み合わせ）の存在。
5. CNS関与の判定は、脳生検、細胞学および/またはフローサイトメトリーによる脳脊髄液（CSF）評価、神経画像検査、またはCNS標的療法が推奨される治験責任医師による強い臨床的疑い（すなわち、高CNS患者における顎しびれ症候群）によ​​って行うことができます。関与リスク）。
6. 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス (PS) ≤ 2 (リンパ腫の関与によるものを除く)。
7. 平均余命が 3 か月以上。

8. 女性はザヌブルチニブの服用中および治療終了後90日間は妊娠を避けるべきです。 したがって、妊娠の可能性のある女性は、ザヌブルチニンブの服用中および治療中止後最大90日間、非常に効果的な避妊措置を講じる必要があります。 ザヌブルチニブがホルモン避妊薬の効果を低下させるかどうかは現時点では不明であるため、ホルモン避妊薬を使用している女性はバリア法を追加する必要があります。 生殖能力のある女性には、治療を開始する前に妊娠検査を受けることが推奨されます。

   研究参加中に避妊を行うことに同意する。

   1. 妊娠の可能性がある女性患者は、非常に効果的な避妊方法を使用しなければなりません。 推奨される許容可能な避妊方法はセクション 5.12 に記載されています。
   2. ホルモン避妊薬（経口避妊薬や避妊器具など）を使用している患者は、バリア避妊法（コンドームなど）も使用する必要があります。
   3. 女性は、永久に不妊でない限り、初経後から閉経後まで、妊娠の可能性がある、すなわち妊娠可能であるとみなされる。 永久不妊手術には、子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術などがあります。
   4. 閉経後の状態とは、別の医学的原因がないのに 12 か月間月経がないことと定義されます。
9. 妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性患者は、治験治療期間中およびザヌブルチニブの最終投与後90日間、禁欲しているか、精管切除を受けているか、または上記の他の方法によるバリア避妊法の使用に同意している場合に適格となる。

10. 患者は、以下に定義されている正常な臓器および骨髄機能を持っていなければなりません。

    1. 研究登録後 7 日以内に、成長因子のサポートに関係なく絶対好中球数 (ANC) > 1,000 細胞/mm3 (骨髄または脾臓にリンパ腫が関与している場合は 750 細胞/mm3 以上)。
    2. -治験登録後7日以内の輸血サポートに関係なく血小板が75,000/mm3以上の血小板（骨髄または脾臓にリンパ腫が関与している場合は、治験登録後7日以内に輸血サポートに関係なく血小板が50,000/mm3以上）。
    3. ヘモグロビン > 9 g/dL または > 8 g/dL（研究登録後 7 日以内の輸血支援とは無関係にリンパ腫による骨髄浸潤の場合）。
    4. 血清総ビリルビン ≤ 2 x 正常上限値 (ULN; ギルバーツ症候群の患者を除く)。
    5. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST、血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT））およびアラニントランスアミナーゼ（ALT）。血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ (SGPT)) ≤2.5 x 施設 ULN (肝臓のリンパ腫の関与の場合は ≤ 3x 施設 ULN)。
    6. 施設の正常値を超えるクレアチニンレベルを持つ患者のクレアチニンが施設の正常な制限内であるか、クレアチニンクリアランスが40 mL/分以上（コッククロフト・ゴールト式または施設のガイドラインに従った代替式によって推定）。
11. 書面によるインフォームドコンセントを提供でき、研究の要件と評価スケジュール (SoA) を理解し、遵守することに同意できる。

除外基準:

1. 全身性リンパ腫の証拠のない原発性CNSリンパ腫。
2. -以前の全身性リンパ腫治療（注：リツキシマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、プレドニゾン（R-CHOP）、ポラツズマブ ベドチン、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾン（pola-R-CHPなど）などのアントラサイクリン系レジメンの1サイクル）、用量調整されたリン酸エトポシド、プレドニゾン、オンコビン、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、およびリツキシマブ（EPOCH-R）、またはリツキシマブ、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、およびメトトレキサート（R-Codox-M）、および/または1回分の髄腔内療法、入学前に許可されます[セクション 5.9])。 注: 低進行性リンパ腫の治療歴のある患者は、アントラサイクリンベースの治療を受けていない限り、引き続き参加資格があります。

3. 以下を含む、制御されていない、または臨床的に重大な心血管疾患：

   1. スクリーニング前6か月以内の心筋梗塞。
   2. スクリーニング前3か月以内の不安定狭心症。
   3. ニューヨーク心臓協会のクラスIIIまたはIVのうっ血性心不全。
   4. -臨床的に重大な不整脈の病歴（例、持続性心室頻拍、心室細動、トルサード・ド・ポワント）。
   5. -スクリーニング時に収縮期血圧> 170 mm Hgおよび/または拡張期血圧> 105 mm Hgを示す2回以上の連続血圧測定によって示される、コントロールされていない高血圧。
   6. フリデリシア式で補正されたQT間隔（QTcF）> 450ミリ秒、または第2度房室ブロックII型または第3度房室ブロックを含むその他の重大な心電図（EKG）異常。
4. 活動性および/または進行中の自己免疫性貧血および/または自己免疫性血小板減少症（例、特発性血小板減少症紫斑病）。
5. -肝硬変などの制御されていない併発疾患、免疫抑制または長期のコルチコステロイド（プレドニゾン1日当たり10mg以上）を必要とする自己免疫疾患、または研究手順に従う能力を損なうその他の重篤な病状、臨床検査値の異常、または精神疾患。
6. 重度または衰弱性の肺疾患。
7. 積極的な治療を必要とする悪性腫瘍の併発。
8. -過去3年以内に悪性腫瘍を患ったことがある。ただし、根治的または扁平上皮皮膚癌、筋層非浸潤性膀胱癌、子宮頸部または乳房の上皮内癌、または限局性グリーソンスコア6の前立腺癌を除く。
9. 全身療法を必要とする活動性の真菌、細菌、および/またはウイルス感染症。
10. 授乳中または妊娠中の女性。

11. HIV の既知の活動性感染、または以下の活動性 B 型または C 型肝炎感染を反映する血清学的状態:

    1. HIV 検査が陽性でウイルス量が検出されない患者は、この研究の対象となります。
    2. B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) または B 型肝炎コア抗体 (HBcAb) の存在。 HBcAb は存在するが HBsAg は存在しない患者は、B 型肝炎ウイルス (HBV) DNA が検出不能 (< 20 IU) であり、HBV 再活性化について 4 週間ごとにモニタリングを受ける意思がある場合に適格です。
    3. C型肝炎ウイルス（HCV）抗体の存在。 HCV 抗体が存在する患者は、HCV RNA が検出できない場合に適格です。 B 型および C 型肝炎検査の詳細については、セクション 9.2.5.4 を参照してください。
12. 意思決定能力が損なわれている患者。
13. 強力なシトクロム P450 (CYP)、ファミリー 3、サブファミリー A (CYP3A) 誘導剤である薬剤による継続的な治療。
14. 治験責任医師の意見では、治験薬の投与が危険になる、または毒性やAEの解釈が曖昧になると考えられる基礎疾患。
15. カプセルを飲み込むことができない場合や、吸収不良症候群、胃や小腸の切除、肥満手術、症候性炎症性腸疾患、部分的または完全な腸閉塞など、胃腸機能に重大な影響を与える疾患がある場合。
16. 血友病A、血友病B、フォン・ヴィレブランド病などの重度の出血疾患の病歴、または輸血やその他の医学的介入を必要とする自然出血の病歴。
17. -ザヌブルチニブの初回投与前180日以内に脳卒中または頭蓋内出血の病歴がある。
18. ザヌブルチニブの初回投与後 4 週間以内に大手術を行った場合。 大手術とは、開胸手術、再建手術、移植手術、脳腫瘍の除去手術、または損傷した腎臓の手術と定義されます。
19. 患者はワルファリン、ワルファリン誘導体、または他のビタミン K アンタゴニストによる治療を必要としています。
20. -治験薬の最初の投与前の28日以内、または計画された治験治療中の任意の時点での生ワクチンによるワクチン接種またはワクチン接種の要件。
21. -ザヌブルチニブ、pola-R-CHPの任意の成分、レジメン、および/または高用量（HD）メトトレキサート（MTX）、または該当する治験薬の他の成分に対する過敏症。
22. 別の治療臨床試験への同時参加。