Zanubrutinib en combinación con Pola-R-CHP y metotrexato en dosis altas en pacientes con linfoma secundario del SNC

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad el día de la firma del formulario de consentimiento informado (o la edad legal de consentimiento en la jurisdicción en la que se lleva a cabo el estudio).
2. Los pacientes deben tener confirmación histológica de linfoma de células B grandes (LBCL) definido por la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Todos los subtipos de LBCL son aceptables. Nota: Los pacientes con tratamiento previo para el linfoma indolente siguen siendo elegibles para participar siempre que no hayan recibido una terapia basada en antraciclinas.
3. La tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT) basal con 18-fluorodesoxiglucosa (FDG) debe demostrar lesiones ávidas de FDG compatibles con sitios anatómicos tumorales definidos por TC (Nota: la FDG-PET/CT no es obligatoria y los pacientes con exploraciones por TC solo serán elegibles para ingresar al estudio también). Los pacientes deben tener al menos 1 sitio medible de enfermedad según la clasificación de Lugano en FDG-PET/CT o tomografías computarizadas.
4. Presencia de afectación sistémica y del SNC (cerebro, cerebelo, tronco encefálico, meninges, nervios craneales, ojos, médula espinal o una combinación de estos) en el momento de la presentación.
5. La determinación de la afectación del SNC puede realizarse mediante biopsia cerebral, evaluación del líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante citología y/o citometría de flujo, neuroimagen o una fuerte sospecha clínica por parte del investigador para el cual se recomienda la terapia dirigida al SNC (es decir, síndrome del mentón entumecido en pacientes con niveles altos del SNC). riesgo de implicación).
6. Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, excepto debido a afectación de linfoma.
7. Esperanza de vida superior a ≥ 3 meses.

8. Las mujeres deben evitar quedar embarazadas mientras toman zanubrutinib y hasta 90 días después de finalizar el tratamiento. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas altamente eficaces mientras toman zanubrutininb y hasta 90 días después de suspender el tratamiento. Actualmente se desconoce si zanubrutinib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales y, por lo tanto, las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales deben añadir un método de barrera. Se recomienda realizar pruebas de embarazo a mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento.

   Acuerdo para utilizar anticonceptivos durante la participación en el estudio.

   1. Las pacientes mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces. Los métodos anticonceptivos aceptables recomendados se incluyen en la Sección 5.12.
   2. Las pacientes que utilizan anticonceptivos hormonales (p. ej., píldoras o dispositivos anticonceptivos) también deben utilizar un método anticonceptivo de barrera (p. ej., condones).
   3. Una mujer se considera en edad fértil, es decir, fértil, después de la menarquia y hasta convertirse en posmenopáusica, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral.
   4. Un estado posmenopáusico se define como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa.
9. Los pacientes masculinos con una pareja femenina en edad fértil son elegibles si se abstuvieron, están vasectomizados o si aceptan el uso de anticonceptivos de barrera con otros métodos descritos anteriormente durante el período de tratamiento del estudio y durante 90 días después de la última dosis de zanubrutinib.

10. Los pacientes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000 células/mm3 independientemente del soporte del factor de crecimiento dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio (≥ 750 células/mm3 si el linfoma afecta la médula ósea o el bazo).
    2. Plaquetas ≥ 75 000 plaquetas/mm3 independientemente del soporte de transfusión dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio (≥ 50 000/mm3 independientemente del soporte de transfusión dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio si el linfoma afecta la médula ósea o el bazo).
    3. Hemoglobina > 9 g/dL o > 8 g/dL en caso de afectación de la médula ósea por linfoma independientemente del soporte transfusional dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio.
    4. Bilirrubina total sérica ≤ 2 x límite superior normal (LSN; excepto pacientes con síndrome de Gilberts).
    5. Aspartato aminotransferasa (AST; transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT)) y alanina transaminasa (ALT); transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT)) ≤2,5 x LSN institucional (≤3x LSN institucional si el linfoma afecta al hígado).
    6. Creatinina dentro de los límites institucionales normales, o aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min (según lo estimado por la ecuación de Cockcroft-Gault o una fórmula alternativa según las pautas institucionales) para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
11. Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito y puede comprender y aceptar cumplir con los requisitos del estudio y el cronograma de evaluaciones (SoA).

Criterios de exclusión:

1. Linfoma primario del SNC sin evidencia de linfoma sistémico.
2. Terapia previa para el linfoma sistémico (Nota: 1 ciclo de un régimen basado en antraciclina, como rituximab, ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina, oncovina y prednisona (R-CHOP), polatuzumab vedotina, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (pola-R-CHP ), fosfato de etopósido en dosis ajustada, prednisona, Se permitirán oncovina, ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina y rituximab (EPOCH-R), o rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y metotrexato (R-Codox-M) y/o 1 dosis de terapia intratecal antes de la inscripción [Sección 5.9 ]). Nota: Los pacientes con tratamiento previo para el linfoma indolente siguen siendo elegibles para participar siempre que no hayan recibido una terapia basada en antraciclinas.

3. Cualquier enfermedad cardiovascular no controlada o clínicamente significativa, incluidas las siguientes:

   1. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la detección;
   2. Angina inestable dentro de los 3 meses anteriores a la detección;
   3. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association;
   4. Historia de arritmias clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsades de pointes).
   5. Hipertensión no controlada indicada por ≥ 2 mediciones consecutivas de presión arterial que muestren presión arterial sistólica > 170 mm Hg y/o presión arterial diastólica > 105 mm Hg en el momento de la selección.
   6. Intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms u otras anomalías significativas del electrocardiograma (EKG), incluido el bloqueo auriculoventricular de segundo grado tipo II o el bloqueo auriculoventricular de tercer grado.
4. Anemia autoinmune activa y/o en curso y/o trombocitopenia autoinmune (p. ej., púrpura trombocitopenia idiopática).
5. Enfermedad intercurrente no controlada, como cirrosis hepática, trastorno autoinmune que requiera inmunosupresión o corticosteroides a largo plazo (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona), o cualquier otra afección médica grave, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que comprometa la capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio.
6. Enfermedad pulmonar grave o debilitante.
7. Neoplasia maligna concurrente que requiere tratamiento activo.
8. Neoplasia maligna previa en los últimos 3 años, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado curativamente, cáncer de vejiga no invasivo muscular, carcinoma in situ de cuello uterino o de mama, o cáncer de próstata localizado con puntuación de Gleason 6.
9. Infección activa por hongos, bacterias y/o virus que requiera terapia sistémica.
10. Mujeres en periodo de lactancia o embarazadas.

11. Infección activa conocida por VIH o estado serológico que refleje una infección activa por hepatitis B o C de la siguiente manera:

    1. Los pacientes con prueba de VIH positiva y carga viral indetectable serán elegibles para este estudio.
    2. Presencia de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb). Los pacientes con presencia de HBcAb, pero ausencia de HBsAg, son elegibles si el ADN del virus de la hepatitis B (VHB) es indetectable (<20 UI) y si están dispuestos a someterse a un control cada 4 semanas para detectar la reactivación del VHB.
    3. Presencia de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con presencia de anticuerpos contra el VHC son elegibles si el ARN del VHC es indetectable. Para obtener más información sobre las pruebas de hepatitis B y C, consulte la Sección 9.2.5.4.
12. Pacientes con capacidad de decisión deteriorada.
13. Tratamiento continuo con medicamentos que son inductores potentes del citocromo P450 (CYP), familia 3, subfamilia A (CYP3A).
14. Condiciones médicas subyacentes que, en opinión del investigador, harán que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oscurecerán la interpretación de la toxicidad o los EA.
15. Incapacidad para tragar cápsulas o enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal, como síndrome de malabsorción, resección del estómago o del intestino delgado, procedimientos de cirugía bariátrica, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática u obstrucción intestinal parcial o completa.
16. Antecedentes de trastorno hemorrágico grave, como hemofilia A, hemofilia B, enfermedad de von Willebrand o antecedentes de sangrado espontáneo que requiera transfusión de sangre u otra intervención médica.
17. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 180 días anteriores a la primera dosis de zanubrutinib.
18. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de zanubrutinib. La cirugía mayor se define como cirugía a corazón abierto, reconstructiva, trasplante, extirpación de un tumor cerebral o cirugía de riñón dañado.
19. El paciente requiere tratamiento con warfarina, derivados de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K.
20. Vacunación o requisito de vacunación con una vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o en cualquier momento durante el tratamiento planificado del estudio.
21. Hipersensibilidad a zanubrutinib, cualquier componente de pola-R-CHP, régimen y/o metotrexato (MTX) en dosis altas (HD), o cualquiera de los demás ingredientes de los medicamentos del estudio aplicables.
22. Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico.