Zanubrutinib v kombinaci s Pola-R-CHP a vysokou dávkou methotrexátu u pacientů se sekundárním lymfomem CNS

Kritéria zahrnutí:

1. Muži a ženy ≥ 18 let v den podpisu formuláře informovaného souhlasu (nebo zákonný věk souhlasu v jurisdikci, ve které studie probíhá).
2. Pacienti musí mít histologicky potvrzený velkobuněčný B-lymfom (LBCL) definovaný klasifikací Světové zdravotnické organizace (WHO). Všechny podtypy LBCL jsou přijatelné. Poznámka: Pacienti s předchozí léčbou indolentního lymfomu jsou stále způsobilí k účasti, pokud nedostávali léčbu na bázi antracyklinů.
3. Základní 18-fluordeoxyglukózová (FDG)-pozitronová emisní tomografie/počítačová tomografie (PET/CT) musí prokázat FDG avidní léze kompatibilní s CT-definovanými anatomickými místy nádoru (Poznámka: FDG-PET/CT není povinné a pacienti s CT vyšetřeními budou mít také nárok na studium). Pacienti by měli mít alespoň 1 měřitelné místo onemocnění podle Luganovy klasifikace při FDG-PET/CT nebo CT skenech.
4. Přítomnost systémového postižení a postižení CNS (mozek, mozeček, mozkový kmen, meningy, hlavové nervy, oči, mícha nebo jejich kombinace) při prezentaci.
5. Určení postižení CNS může být biopsií mozku, vyhodnocením mozkomíšního moku (CSF) cytologií a/nebo průtokovou cytometrií, neurozobrazením nebo silným klinickým podezřením zkoušejícího, pro které je doporučena cílená léčba CNS (tj. syndrom necitlivé brady u pacientů s vysokým CNS riziko zapojení).
6. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, s výjimkou postižení lymfomem.
7. Očekávaná délka života delší než ≥ 3 měsíce.

8. Ženy by se měly vyvarovat otěhotnění během užívání zanubrutinibu a po dobu až 90 dnů po ukončení léčby. Ženy ve fertilním věku proto musí při užívání zanubrutininbu a po dobu až 90 dnů po ukončení léčby používat vysoce účinná antikoncepční opatření. V současné době není známo, zda zanubrutinib může snižovat účinnost hormonální antikoncepce, a proto by ženy užívající hormonální antikoncepci měly přidat bariérovou metodu. Před zahájením léčby se u žen s reprodukčním potenciálem doporučuje provést těhotenský test.

   Souhlas s užíváním antikoncepce během účasti na studii.

   1. Pacientky ve fertilním věku musí používat vysoce účinné metody antikoncepce. Doporučené přijatelné metody antikoncepce jsou uvedeny v části 5.12.
   2. Pacientky užívající hormonální antikoncepci (např. antikoncepční pilulky nebo zařízení) musí používat i bariérovou metodu antikoncepce (např. kondomy).
   3. Žena je považována za ženu v plodném věku, tj. za plodnou, po menarche a do postmenopauzy, pokud není trvale sterilní. Mezi metody trvalé sterilizace patří hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie.
   4. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.
9. Pacienti mužského pohlaví s partnerkou ve fertilním věku jsou způsobilí, pokud se zdrželi hlasování, podstoupili vazektomii nebo pokud souhlasili s používáním bariérové ​​antikoncepce s jinými metodami popsanými výše během období léčby ve studii a po dobu 90 dnů po poslední dávce zanubrutinibu.

10. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 000 buněk/mm3 nezávisle na podpoře růstovým faktorem do 7 dnů od vstupu do studie (≥ 750 buněk/mm3 v případě postižení lymfomem kostní dřeně nebo sleziny).
    2. Krevní destičky ≥ 75 000 trombocytů/mm3 nezávisle na podpoře transfuze během 7 dnů od vstupu do studie (≥ 50 000/mm3 nezávisle na podpoře transfuze během 7 dnů od vstupu do studie, pokud lymfom postihuje kostní dřeň nebo slezinu).
    3. Hemoglobin > 9 g/dl nebo > 8 g/dl v případě postižení kostní dřeně lymfomem nezávisle na transfuzní podpoře do 7 dnů od vstupu do studie.
    4. Celkový bilirubin v séru ≤ 2 x horní hranice normy (ULN; kromě pacientů s Gilbertsovým syndromem).
    5. aspartátaminotransferáza (AST; sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)) a alanintransamináza (ALT); sérová glutamicko-pyruvická transamináza (SGPT)) ≤ 2,5 x ústavní ULN (≤ 3 x ústavní ULN při lymfomovém postižení jater).
    6. Kreatinin v rámci normálních ústavních limitů nebo clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (odhadem podle Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo alternativního vzorce podle institucionálních směrnic) u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
11. Je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas a rozumí a souhlasí s dodržováním požadavků studie a harmonogramu hodnocení (SoA).

Kritéria vyloučení:

1. Primární lymfom CNS bez průkazu systémového lymfomu.
2. Předchozí léčba systémového lymfomu (Poznámka: 1 cyklus režimu založeného na antracyklinech, jako je rituximab, cyklofosfamid, hydroxydaunorubicin, onkovin a prednison (R-CHOP), polatuzumab vedotin, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison (R-CHPpol) ), etoposid fosfát s upravenou dávkou, prednison, oncovin, cyklofosfamid, hydroxydaunorubicin a rituximab (EPOCH-R), nebo rituximab, cyklofosfamid, vinkristin, doxorubicin a methotrexát (R-Codox-M), a/nebo 1 dávka intratekální terapie, budou povoleny před zařazením [ Oddíl 5.9]). Poznámka: Pacienti s předchozí léčbou indolentního lymfomu jsou stále způsobilí k účasti, pokud nedostávali léčbu na bázi antracyklinů.

3. Jakékoli nekontrolované nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně následujících:

   1. Infarkt myokardu do 6 měsíců před screeningem;
   2. Nestabilní angina pectoris do 3 měsíců před screeningem;
   3. městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association;
   4. Anamnéza klinicky významných arytmií (např. setrvalá komorová tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes).
   5. Nekontrolovaná hypertenze, jak je indikováno ≥ 2 po sobě jdoucími měřeními krevního tlaku ukazujícími systolický krevní tlak > 170 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak > 105 mm Hg při screeningu.
   6. QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) > 450 ms nebo jiné významné abnormality elektrokardiogramu (EKG), včetně atrioventrikulárního bloku druhého stupně typu II nebo atrioventrikulárního bloku třetího stupně.
4. Aktivní a/nebo probíhající autoimunitní anémie a/nebo autoimunitní trombocytopenie (např. idiopatická trombocytopenie purpura).
5. Nekontrolované interkurentní onemocnění, jako je cirhóza jater, autoimunitní porucha vyžadující imunosupresi nebo dlouhodobé podávání kortikosteroidů (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně), nebo jakýkoli jiný závažný zdravotní stav, laboratorní abnormality nebo psychiatrické onemocnění, které by ohrozilo schopnost dodržovat postupy studie.
6. Těžké nebo vysilující plicní onemocnění.
7. Souběžná malignita vyžadující aktivní terapii.
8. Předchozí malignita během posledních 3 let, kromě kurativního léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, neinvazivního karcinomu močového měchýře, karcinomu in situ děložního čípku nebo prsu nebo lokalizovaného karcinomu prostaty podle Gleasonova skóre 6.
9. Aktivní plísňová, bakteriální a/nebo virová infekce vyžadující systémovou léčbu.
10. Kojící nebo těhotné ženy.

11. Známá aktivní infekce HIV nebo sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidou B nebo C takto:

    1. Do této studie budou vhodní pacienti s pozitivním testem na HIV a nedetekovatelnou virovou zátěží.
    2. Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb). Pacienti s přítomností HBcAb, ale absencí HBsAg, jsou způsobilí, pokud je DNA viru hepatitidy B (HBV) nedetekovatelná (< 20 IU) a pokud jsou ochotni podstoupit monitorování každé 4 týdny kvůli reaktivaci HBV.
    3. Přítomnost protilátek proti viru hepatitidy C (HCV). Pacienti s přítomností HCV protilátky jsou způsobilí, pokud je HCV RNA nedetekovatelná. Více informací o testování na hepatitidu B a C naleznete v části 9.2.5.4.
12. Pacienti s narušenou schopností rozhodování.
13. Pokračující léčba léky, které jsou silnými induktory cytochromu P450 (CYP), rodina 3, podskupina A (CYP3A).
14. Základní zdravotní stavy, které podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad toxicity nebo nežádoucích účinků.
15. Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce, jako je malabsorpční syndrom, resekce žaludku nebo tenkého střeva, bariatrické chirurgické zákroky, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce.
16. Závažné krvácivé poruchy v anamnéze, jako je hemofilie A, hemofilie B, von Willebrandova choroba, nebo anamnéza spontánního krvácení vyžadujícího krevní transfuzi nebo jiný lékařský zásah.
17. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo intrakraniálního krvácení během 180 dnů před první dávkou zanubrutinibu.
18. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce zanubrutinibu. Velký chirurgický výkon je definován jako operace na otevřeném srdci, rekonstrukční, transplantační, odstranění mozkového nádoru nebo poškozené ledviny.
19. Pacient vyžaduje léčbu warfarinem, deriváty warfarinu nebo jinými antagonisty vitaminu K.
20. Očkování nebo požadavek na vakcinaci živou vakcínou během 28 dnů před první dávkou studovaného léku nebo kdykoli během plánované studijní léčby.
21. Hypersenzitivita na zanubrutinib, jakoukoli složku pola-R-CHP, režim a/nebo vysokou dávku (HD) methotrexátu (MTX) nebo kteroukoli další složku příslušných studovaných léků.
22. Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii.