Zanubrutinib i kombination med Pola-R-CHP og højdosis methotrexat hos patienter med sekundært CNS-lymfom

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder ≥ 18 år på dagen for underskrivelsen af ​​formularen til informeret samtykke (eller den lovlige samtykkesalder i den jurisdiktion, hvor undersøgelsen finder sted).
2. Patienter skal have histologisk bekræftelse af stort B-celle lymfom (LBCL) defineret af Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation. Alle LBCL-undertyper er acceptable. Bemærk: Patienter med tidligere behandling for indolent lymfom er stadig berettiget til deltagelse, så længe de ikke modtog antracyklin-baseret behandling.
3. Baseline 18-fluorodeoxyglucose (FDG)-positronemissionstomografiscanning/computertomografi (PET/CT) skal demonstrere FDG ivrige læsioner, der er kompatible med CT-definerede anatomiske tumorsteder (Bemærk: FDG-PET/CT er ikke obligatorisk, og patienter med CT-scanninger kun vil være berettiget til studieoptagelse). Patienter skal have mindst 1 målbart sygdomssted pr. Lugano-klassificering i FDG-PET/CT- eller CT-scanninger.
4. Tilstedeværelse af systemisk og CNS involvering (hjerne, lillehjernen, hjernestamme, meninges, kranienerver, øjne, rygmarv eller en kombination af disse) ved præsentationen.
5. Bestemmelse af CNS-involvering kan være ved hjernebiopsi, cerebrospinalvæske (CSF) evaluering ved hjælp af cytologi og/eller flowcytometri, neuroimaging eller stærk klinisk mistanke fra Investigator, for hvilken CNS-målrettet terapi anbefales (dvs. følelsesløs hagesyndrom hos patienter med høj CNS involveringsrisiko).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) ≤ 2, undtagen på grund af lymfom involvering.
7. Forventet levetid på mere end ≥ 3 måneder.

8. Kvinder bør undgå at blive gravide, mens de tager zanubrutinib og i op til 90 dage efter endt behandling. Kvinder i den fødedygtige alder skal derfor bruge yderst effektive præventionsforanstaltninger, mens de tager zanubrutininb og i op til 90 dage efter behandlingens ophør. Det er i øjeblikket ukendt, om zanubrutinib kan reducere effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmidler, og derfor bør kvinder, der bruger hormonelle præventionsmidler, tilføje en barrieremetode. Graviditetstest anbefales til kvinder med reproduktionspotentiale før påbegyndelse af behandlingen.

   Aftale om at anvende prævention under studiedeltagelse.

   1. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal bruge yderst effektive præventionsmetoder. Anbefalede acceptable præventionsmetoder er inkluderet i afsnit 5.12.
   2. Patienter, der bruger hormonelle præventionsmidler (f.eks. p-piller eller apparater), skal også bruge en barrieremetode til prævention (f.eks. kondomer).
   3. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, dvs. fertil, efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder omfatter hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral oophorektomi.
   4. En postmenopausal tilstand defineres som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag.
9. Mandlige patienter med en kvindelig partner i den fødedygtige alder er berettiget, hvis de undlod at stemme, er vasektomeret, eller hvis de accepterer brugen af ​​barriereprævention med andre metoder beskrevet ovenfor under undersøgelsens behandlingsperiode og i 90 dage efter den sidste dosis zanubrutinib.

10. Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) > 1.000 celler/mm3 uafhængigt af vækstfaktorstøtte inden for 7 dage efter undersøgelsens start (≥ 750 celler/mm3 hvis lymfom involvering af knoglemarv eller milt).
    2. Blodplader ≥ 75.000 blodplader/mm3 uafhængig af transfusionsstøtte inden for 7 dage efter undersøgelsens start (≥ 50.000/mm3 uafhængig af transfusionsstøtte inden for 7 dage efter undersøgelsens start, hvis lymfom involvering af knoglemarv eller milt).
    3. Hæmoglobin > 9 g/dL eller > 8 g/dL i tilfælde af knoglemarvsinvolvering af lymfom uafhængigt af transfusionsstøtte inden for 7 dage efter undersøgelsens start.
    4. Serum total bilirubin ≤ 2 x øvre normalgrænse (ULN; undtagen patienter med Gilberts syndrom).
    5. Aspartataminotransferase (AST; serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)) og alanintransaminase (ALT); serum glutaminsyre-pyrodrueus transaminase (SGPT)) ≤2,5 x institutionel ULN (≤3x institutionel ULN hvis lymfom involvering af leveren).
    6. Kreatinin inden for normale institutionelle grænser eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min (som estimeret ved Cockcroft-Gault-ligningen eller alternativ formel i henhold til institutionelle retningslinjer) for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale.
11. I stand til at give skriftligt informeret samtykke og kan forstå og acceptere at overholde kravene i undersøgelsen og tidsplanen for vurderinger (SoA).

Ekskluderingskriterier:

1. Primært CNS-lymfom uden tegn på systemisk lymfom.
2. Tidligere systemisk lymfomterapi (Bemærk: 1 cyklus af et antracyklinbaseret regime, såsom rituximab, cyclophosphamid, hydroxydaunorubicin, oncovin og prednison (R-CHOP), polatuzumab vedotin, rituximab, cyclophosphamid, doxorubicin og pre-Rnisone ), dosisjusteret etoposid fosfat, prednison, oncovin, cyclophosphamid, hydroxydaunorubicin og rituximab (EPOCH-R), eller rituximab, cyclophosphamid, vincristin, doxorubicin og methotrexat (R-Codox-M), og/eller 1 dosis intratekal behandling, vil være tilladt før tilmelding [Afsnit 5.9]). Bemærk: Patienter med tidligere behandling for indolent lymfom er stadig berettiget til deltagelse, så længe de ikke modtog antracyklin-baseret behandling.

3. Enhver ukontrolleret eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder følgende:

   1. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening;
   2. Ustabil angina inden for 3 måneder før screening;
   3. New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt;
   4. Anamnese med klinisk signifikante arytmier (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, torsades de pointes).
   5. Ukontrolleret hypertension som angivet ved ≥ 2 på hinanden følgende blodtryksmålinger, der viser systolisk blodtryk > 170 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk > 105 mm Hg ved screening.
   6. QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) > 450 msek eller andre signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter, herunder andengrads atrioventrikulær blokering Type II eller tredjegrads atrioventrikulær blokering.
4. Aktiv og/eller igangværende autoimmun anæmi og/eller autoimmun trombocytopeni (f.eks. idiopatisk trombocytopeni purpura).
5. Ukontrolleret sammenfaldende sygdom såsom levercirrhose, autoimmun lidelse, der kræver immunsuppression eller langvarige kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent), eller enhver anden alvorlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, som ville kompromittere evnen til at overholde undersøgelsesprocedurer.
6. Alvorlig eller invaliderende lungesygdom.
7. Samtidig malignitet, der kræver aktiv terapi.
8. Tidligere malignitet inden for de seneste 3 år, bortset fra kurativt behandlet basal- eller pladecellehudkræft, ikke-muskelinvasiv blærekræft, carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet eller lokaliseret Gleason score 6 prostatacancer.
9. Aktiv svampe-, bakteriel og/eller viral infektion, der kræver systemisk terapi.
10. Ammende eller gravide.

11. Kendt aktiv infektion med HIV eller serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion som følger:

    1. Patienter med positiv HIV-test og upåviselig viral belastning vil være berettiget til denne undersøgelse.
    2. Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerneantistof (HBcAb). Patienter med tilstedeværelse af HBcAb, men fravær af HBsAg, er berettigede, hvis hepatitis B-virus (HBV) DNA ikke kan påvises (< 20 IE), og hvis de er villige til at gennemgå overvågning hver 4. uge for HBV-reaktivering.
    3. Tilstedeværelse af hepatitis C-virus (HCV) antistof. Patienter med tilstedeværelse af HCV-antistof er kvalificerede, hvis HCV-RNA ikke kan påvises. Se afsnit 9.2.5.4 for mere information om hepatitis B- og C-testning.
12. Patienter med nedsat beslutningsevne.
13. Løbende behandling med medicin, der er stærke cytokrom P450 (CYP), familie 3, underfamilie A (CYP3A) inducere.
14. Underliggende medicinske tilstande, der efter investigators mening vil gøre administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet farlig eller sløre fortolkningen af ​​toksicitet eller AE'er.
15. Ude af stand til at sluge kapsler eller sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, såsom malabsorptionssyndrom, mave- eller tyndtarmsresektion, fedmekirurgiske procedurer, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion.
16. Anamnese med alvorlig blødningsforstyrrelse, såsom hæmofili A, hæmofili B, von Willebrands sygdom, eller historie med spontan blødning, der kræver blodtransfusion eller anden medicinsk intervention.
17. Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 180 dage før den første dosis zanubrutinib.
18. Større operation inden for 4 uger efter den første dosis zanubrutinib. Større operation er defineret som åbent hjerte, rekonstruktiv, transplantation, fjernelse af en hjernetumor eller en beskadiget nyreoperation.
19. Patienten skal behandles med warfarin, warfarinderivater eller andre vitamin K-antagonister.
20. Vaccination eller krav om vaccination med en levende vaccine inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet eller på et hvilket som helst tidspunkt under planlagt undersøgelsesbehandling.
21. Overfølsomhed over for zanubrutinib, alle komponenter af pola-R-CHP, regimen og/eller højdosis (HD) methotrexat (MTX) eller et af de øvrige indholdsstoffer i den relevante undersøgelsesmedicin.
22. Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg.