이차성 CNS 림프종 환자에서 자누브루티닙과 Pola-R-CHP 및 고용량 메토트렉세이트 병용요법

포함 기준:

1. 사전 동의서에 서명한 날 18세 이상(또는 연구가 진행되는 관할권의 법적 동의 연령)인 남성 및 여성.
2. 환자는 세계보건기구(WHO) 분류에서 정의한 거대 B세포 림프종(LBCL)에 대한 조직학적 확인을 받아야 합니다. 모든 LBCL 하위 유형이 허용됩니다. 참고: 이전에 무통성 림프종 치료를 받은 환자는 안트라사이클린 기반 치료를 받지 않은 한 여전히 참여할 자격이 있습니다.
3. 기준선 18-플루오로데옥시글루코스(FDG)-양전자방출단층촬영/컴퓨터 단층촬영(PET/CT)은 CT로 정의된 해부학적 종양 부위와 호환되는 FDG 열성 병변을 입증해야 합니다(참고: FDG-PET/CT는 필수가 아니며 CT 스캔을 받은 환자는 에만 연구 참가 자격이 부여됩니다.) 환자는 FDG-PET/CT 또는 CT 스캔에서 루가노 분류별로 측정 가능한 질병 부위가 최소 1개 이상 있어야 합니다.
4. 발현 시 전신 및 중추신경계 침범(뇌, 소뇌, 뇌간, 수막, 뇌신경, 눈, 척수 또는 이들의 조합)이 존재합니다.
5. CNS 침범의 결정은 뇌 생검, 세포학 및/또는 유세포 분석을 통한 뇌척수액(CSF) 평가, 신경 영상화 또는 CNS 표적 치료가 권장되는 연구자의 강한 임상적 의심(즉, 높은 CNS 환자의 턱 마비 증후군)에 의해 결정될 수 있습니다. 개입 위험).
6. 림프종 침범으로 인한 경우를 제외하고 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행도 상태(PS) ≤ 2.
7. 기대 수명이 3개월 이상입니다.

8. 여성은 자누브루티닙을 복용하는 동안과 치료 종료 후 최대 90일 동안 임신을 피해야 합니다. 따라서 가임기 여성은 자누브루티닌을 복용하는 동안과 치료 중단 후 최대 90일 동안 매우 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 자누브루티닙이 호르몬 피임약의 효과를 감소시킬 수 있는지 여부는 현재 알려지지 않았으므로 호르몬 피임약을 사용하는 여성은 차단 방법을 추가해야 합니다. 가임 여성의 경우 치료를 시작하기 전에 임신 검사를 권장합니다.

   연구 참여 중 피임을 사용하는 데 동의합니다.

   1. 가임기 여성 환자는 매우 효과적인 피임 방법을 사용해야 합니다. 권장되는 허용 가능한 피임 방법은 섹션 5.12에 포함되어 있습니다.
   2. 호르몬 피임약(예: 피임약 또는 장치)을 사용하는 환자는 장벽 피임 방법(예: 콘돔)도 사용해야 합니다.
   3. 여성은 영구적으로 불임이 아닌 한 초경 이후부터 폐경기가 될 때까지 가임기, 즉 가임기로 간주됩니다. 영구 불임법에는 자궁절제술, 양측 난관절제술, 양측 난소절제술이 있습니다.
   4. 폐경 후 상태는 대체 의학적 원인 없이 12개월 동안 월경이 없는 것으로 정의됩니다.
9. 가임기 여성 파트너가 있는 남성 환자는 연구 치료 기간 동안 및 자누브루티닙 마지막 투여 후 90일 동안 위에 설명된 다른 방법을 사용하여 기권하거나 정관 수술을 받았거나 장벽 피임법을 사용하는 데 동의한 경우 자격이 있습니다.

10. 환자는 아래 정의된 대로 정상적인 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

    1. 연구 시작 7일 이내에 성장 인자 지원과 관계없이 절대 호중구 수(ANC) > 1,000 세포/mm3(골수 또는 비장의 림프종이 침범한 경우 ≥ 750 세포/mm3).
    2. 혈소판 연구 시작 7일 이내에 수혈 지원과 무관하게 혈소판 ≥ 75,000/mm3(골수 또는 비장의 림프종이 침범된 경우 연구 시작 7일 이내에 수혈 지원과 무관하게 ≥ 50,000/mm3).
    3. 연구 시작 7일 이내에 수혈 지원과 관계없이 림프종으로 인한 골수 침범의 경우 헤모글로빈 > 9g/dL 또는 > 8g/dL.
    4. 혈청 총 빌리루빈 ≤ 2 x 정상 상한(ULN, 길버트 증후군 환자 제외).
    5. 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST; 혈청 글루타민-옥살로아세트산 트랜스아미나제(SGOT)) 및 알라닌 트랜스아미나제(ALT); 혈청 글루탐산-피루브트랜스아미나제(SGPT)) ≤2.5 x 기관 ULN(간의 림프종이 침범된 경우 ≤3x 기관 ULN).
    6. 크레아티닌이 기관 내 정상 한도 내에 있거나, 크레아티닌 수치가 기관 정상보다 높은 환자의 경우 크레아티닌 청소율 ≥ 40 mL/min(기관 지침에 따른 Cockcroft-Gault 방정식 또는 대체 공식으로 추정).
11. 서면 동의서를 제공할 수 있고 연구 요구 사항 및 평가 일정(SoA)을 이해하고 준수하는 데 동의할 수 있습니다.

제외 기준:

1. 전신 림프종의 증거가 없는 원발성 CNS 림프종.
2. 이전 전신 림프종 치료(참고: 리툭시맙, 시클로포스파미드, 히드록시다우노루비신, 온코빈 및 프레드니손(R-CHOP), 폴라투주맙 베도틴, 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손(pola-R-CHP)과 같은 안트라사이클린 기반 요법의 1주기 ), 용량 조절된 에토포시드 인산염, 프레드니손, 온코빈, 시클로포스파미드, 히드록시다우노루비신 및 리툭시맙(EPOCH-R) 또는 리툭시맙, 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신 및 메토트렉세이트(R-Codox-M) 및/또는 척수강내 요법 1회가 등록 전에 허용됩니다. 섹션 5.9]). 참고: 이전에 무통성 림프종 치료를 받은 환자는 안트라사이클린 기반 치료를 받지 않은 한 여전히 참여할 자격이 있습니다.

3. 다음을 포함하여 조절되지 않거나 임상적으로 중요한 심혈관 질환:

   1. 스크리닝 전 6개월 이내의 심근경색증;
   2. 스크리닝 전 3개월 이내의 불안정 협심증;
   3. 뉴욕 심장 협회 클래스 III 또는 IV 울혈성 심부전;
   4. 임상적으로 유의미한 부정맥의 병력(예: 지속적인 심실성 빈맥, 심실 세동, Torsades de Pointes).
   5. 스크리닝 시 수축기 혈압 > 170mmHg 및/또는 확장기 혈압 > 105mmHg를 나타내는 ≥ 2회 연속 혈압 측정으로 나타나는 조절되지 않는 고혈압.
   6. Fridericia 공식(QTcF) > 450msec로 교정된 QT 간격 또는 2도 방실 차단 유형 II 또는 3도 방실 차단을 포함한 기타 심각한 심전도(EKG) 이상.
4. 활성 및/또는 진행 중인 자가면역 빈혈 및/또는 자가면역 혈소판 감소증(예: 특발성 혈소판 감소 자반증).
5. 간경화, 면역억제 또는 장기 코르티코스테로이드(1일 프레드니손 10mg 상당)를 필요로 하는 자가면역 질환, 또는 연구 절차를 준수하는 능력을 손상시킬 수 있는 기타 심각한 의학적 상태, 실험실 이상 또는 정신 질환과 같은 조절되지 않는 병발성 질환.
6. 심각하거나 쇠약해지는 폐질환.
7. 적극적인 치료가 필요한 동시 악성 종양.
8. 치료적으로 치료된 기저 또는 편평 세포 피부암, 비근육 침습성 방광암, 자궁 경부 또는 유방의 상피내 암종 또는 국소 글리슨 점수 6 전립선암을 제외하고 지난 3년 이내에 이전 악성 종양이 있었던 경우.
9. 전신 치료가 필요한 활동성 진균, 박테리아 및/또는 바이러스 감염.
10. 모유 수유 또는 임산부.

11. 알려진 활동성 HIV 감염 또는 활동성 B형 또는 C형 간염을 반영하는 혈청학적 상태는 다음과 같습니다.

    1. HIV 검사에서 양성이고 바이러스 수치가 검출되지 않는 환자가 이 연구에 참여할 수 있습니다.
    2. B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 B형 간염 핵심 항체(HBcAb)의 존재. HBcAb는 있지만 HBsAg는 없는 환자는 B형 간염 바이러스(HBV) DNA가 검출되지 않고(< 20 IU) HBV 재활성화에 대해 4주마다 모니터링을 받을 의향이 있는 경우 자격이 있습니다.
    3. C형 간염 바이러스(HCV) 항체의 존재. HCV 항체가 있는 환자는 HCV RNA가 검출되지 않으면 적격합니다. B형 및 C형 간염 검사에 관한 자세한 내용은 섹션 9.2.5.4를 참조하십시오.
12. 의사결정능력이 ​​저하된 환자.
13. 강력한 시토크롬 P450(CYP), 패밀리 3, 서브패밀리 A(CYP3A) 유도제인 약물로 지속적인 치료를 하고 있습니다.
14. 연구자의 의견으로는 연구 약물의 투여를 위험하게 만들거나 독성 또는 AE의 해석을 모호하게 만드는 근본적인 의학적 상태.
15. 캡슐을 삼킬 수 없거나 흡수 장애 증후군, 위 또는 소장 절제술, 비만 수술 절차, 증상이 있는 염증성 장 질환, 부분적 또는 전체 장 폐쇄 등 위장 기능에 심각한 영향을 미치는 질병.
16. 혈우병 A, 혈우병 B, 폰 빌레브란트병과 같은 심각한 출혈 장애 병력 또는 수혈이나 기타 의학적 개입이 필요한 자연 출혈 병력.
17. 자누브루티닙의 첫 번째 투여 전 180일 이내에 뇌졸중 또는 두개내 출혈의 병력.
18. 자누브루티닙 첫 투여 후 4주 이내에 대수술. 대수술은 심장 절개, 재건, 이식, 뇌종양 제거 또는 손상된 신장 수술로 정의됩니다.
19. 환자는 와파린, 와파린 유도체 또는 기타 비타민 K 길항제로 치료가 필요합니다.
20. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 28일 이내 또는 계획된 연구 치료 기간 중 언제든지 생백신을 통한 예방접종 또는 예방접종 요건.
21. 자누브루티닙, pola-R-CHP의 구성 요소, 요법 및/또는 고용량(HD) 메토트렉세이트(MTX) 또는 해당 연구 약물의 기타 구성 요소에 대한 과민증.
22. 다른 치료 임상 시험에 동시 참여.