Zanubrutinib in combinazione con Pola-R-CHP e metotrexato ad alte dosi in pazienti con linfoma secondario del sistema nervoso centrale

Criteri di inclusione:

1. Uomini e donne di età ≥ 18 anni il giorno della firma del modulo di consenso informato (o l'età legale del consenso nella giurisdizione in cui si svolge lo studio).
2. I pazienti devono avere la conferma istologica del linfoma a grandi cellule B (LBCL) definito dalla classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Tutti i sottotipi LBCL sono accettabili. Nota: i pazienti con precedente trattamento per linfoma indolente sono ancora idonei a partecipare purché non abbiano ricevuto una terapia a base di antracicline.
3. La tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata (PET/CT) al basale con 18-fluorodeossiglucosio (FDG) deve dimostrare lesioni avide di FDG compatibili con siti tumorali anatomici definiti dalla CT (Nota: la FDG-PET/CT non è obbligatoria e i pazienti con scansioni TC solo avranno diritto anche all'ingresso nello studio). I pazienti devono avere almeno 1 sede misurabile della malattia secondo la classificazione di Lugano in FDG-PET/CT o scansioni TC.
4. Presenza di coinvolgimento sistemico e del sistema nervoso centrale (cervello, cervelletto, tronco cerebrale, meningi, nervi cranici, occhi, midollo spinale o una combinazione di questi) alla presentazione.
5. La determinazione del coinvolgimento del SNC può avvenire mediante biopsia cerebrale, valutazione del liquido cerebrospinale (CSF) mediante citologia e/o citometria a flusso, neuroimaging o forte sospetto clinico da parte dello sperimentatore per il quale è raccomandata una terapia mirata al SNC (ad esempio, sindrome del mento intorpidito in pazienti con livelli elevati di SNC rischio di coinvolgimento).
6. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, tranne che per il coinvolgimento del linfoma.
7. Aspettativa di vita superiore a ≥ 3 mesi.

8. Le donne dovrebbero evitare di iniziare una gravidanza durante l’assunzione di zanubrutinib e fino a 90 giorni dopo la fine del trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante l’assunzione di zanubrutininb e fino a 90 giorni dopo l’interruzione del trattamento. Non è attualmente noto se zanubrutinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali e pertanto le donne che utilizzano contraccettivi ormonali dovrebbero aggiungere un metodo di barriera. Si raccomanda il test di gravidanza per le donne potenzialmente riproduttive prima di iniziare la terapia.

   Accordo sull'uso della contraccezione durante la partecipazione allo studio.

   1. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci. I metodi contraccettivi accettabili raccomandati sono inclusi nella Sezione 5.12.
   2. I pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali (p. es., pillola o dispositivi anticoncezionali) devono utilizzare anche un metodo contraccettivo di barriera (p. es., preservativo).
   3. Una donna è considerata potenzialmente fertile, cioè fertile, dopo il menarca e fino al raggiungimento della postmenopausa, a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ovariectomia bilaterale.
   4. Uno stato post-menopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa.
9. I pazienti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile sono idonei se si sono astenuti, sono stati vasectomizzati o se acconsentono all'uso di contraccettivi di barriera con altri metodi sopra descritti durante il periodo di trattamento in studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di zanubrutinib.

10. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000 cellule/mm3 indipendentemente dal supporto del fattore di crescita entro 7 giorni dall'ingresso nello studio (≥ 750 cellule/mm3 se coinvolgimento di linfoma del midollo osseo o della milza).
    2. Piastrine ≥ 75.000 piastrine/mm3 indipendentemente dal supporto trasfusionale entro 7 giorni dall'ingresso nello studio (≥ 50.000/mm3 indipendentemente dal supporto trasfusionale entro 7 giorni dall'ingresso nello studio se coinvolgimento di linfoma del midollo osseo o della milza).
    3. Emoglobina > 9 g/dl o > 8 g/dl in caso di coinvolgimento del midollo osseo da parte di linfoma indipendentemente dal supporto trasfusionale entro 7 giorni dall'ingresso nello studio.
    4. Bilirubina totale sierica ≤ 2 volte il limite superiore della norma (ULN; esclusi i pazienti con sindrome di Gilberts).
    5. Aspartato aminotransferasi (AST; transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT)) e alanina transaminasi (ALT); transaminasi sierica glutammico-piruvica (SGPT)) ≤2,5 x ULN istituzionale (≤3x ULN istituzionale se coinvolgimento di linfoma del fegato).
    6. Creatinina entro i normali limiti istituzionali o clearance della creatinina ≥ 40 ml/min (come stimato dall'equazione di Cockcroft-Gault o formula alternativa secondo le linee guida istituzionali) per i pazienti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale.
11. In grado di fornire il consenso informato scritto e in grado di comprendere e accettare di rispettare i requisiti dello studio e il programma delle valutazioni (SoA).

Criteri di esclusione:

1. Linfoma primario del sistema nervoso centrale senza evidenza di linfoma sistemico.
2. Precedente terapia per linfoma sistemico (Nota: 1 ciclo di un regime a base di antracicline, come rituximab, ciclofosfamide, idrossidaunorubicina, oncovina e prednisone (R-CHOP), polatuzumab vedotin, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (pola-R-CHP ), etoposide fosfato a dose aggiustata, prima dell'arruolamento saranno consentiti prednisone, oncovina, ciclofosfamide, idrossidaunorubicina e rituximab (EPOCH-R), o rituximab, ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina e metotrexato (R-Codox-M) e/o 1 dose di terapia intratecale. Sezione 5.9]). Nota: i pazienti con precedente trattamento per linfoma indolente sono ancora idonei a partecipare purché non abbiano ricevuto una terapia a base di antracicline.

3. Qualsiasi malattia cardiovascolare non controllata o clinicamente significativa, incluse le seguenti:

   1. Infarto miocardico entro 6 mesi prima dello screening;
   2. Angina instabile entro 3 mesi prima dello screening;
   3. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association;
   4. Anamnesi di aritmie clinicamente significative (p. es., tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, torsione di punta).
   5. Ipertensione non controllata come indicata da ≥ 2 misurazioni consecutive della pressione arteriosa che mostrano pressione arteriosa sistolica > 170 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica > 105 mm Hg allo screening.
   6. Intervallo QT corretto con la formula di Fridericia (QTcF) > 450 msec o altre anomalie significative dell'elettrocardiogramma (ECG), incluso blocco atrioventricolare di secondo grado di tipo II o blocco atrioventricolare di terzo grado.
4. Anemia autoimmune attiva e/o in corso e/o trombocitopenia autoimmune (ad es. porpora trombocitopenica idiopatica).
5. Malattia intercorrente incontrollata come cirrosi epatica, malattia autoimmune che richiede immunosoppressione o corticosteroidi a lungo termine (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o qualsiasi altra condizione medica grave, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che comprometterebbe la capacità di conformarsi alle procedure dello studio.
6. Malattia polmonare grave o debilitante.
7. Tumori maligni concomitanti che richiedono terapia attiva.
8. Precedenti tumori maligni negli ultimi 3 anni, ad eccezione del cancro della pelle basocellulare o squamoso trattato curativamente, del cancro della vescica non muscolo-invasivo, del carcinoma in situ della cervice o della mammella o del cancro della prostata localizzato con punteggio di Gleason 6.
9. Infezione attiva fungina, batterica e/o virale che richiede terapia sistemica.
10. Donne in allattamento o in gravidanza.

11. Infezione attiva nota da HIV o stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C come segue:

    1. Saranno idonei per questo studio i pazienti con test HIV positivo e carica virale non rilevabile.
    2. Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o dell'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb). I pazienti con presenza di HBcAb, ma assenza di HBsAg, sono idonei se il DNA del virus dell'epatite B (HBV) non è rilevabile (< 20 UI) e se sono disposti a sottoporsi a monitoraggio ogni 4 settimane per la riattivazione dell'HBV.
    3. Presenza di anticorpi contro il virus dell'epatite C (HCV). I pazienti con presenza di anticorpi anti-HCV sono idonei se l'RNA dell'HCV non è rilevabile. Per ulteriori informazioni sui test per l'epatite B e C, fare riferimento alla Sezione 9.2.5.4.
12. Pazienti con ridotta capacità decisionale.
13. Trattamento in corso con farmaci che sono potenti induttori del citocromo P450 (CYP), famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A).
14. Condizioni mediche sottostanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderanno pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o oscureranno l'interpretazione della tossicità o degli eventi avversi.
15. Incapacità di deglutire capsule o malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale, come sindrome da malassorbimento, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, procedure di chirurgia bariatrica, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa.
16. Storia di gravi disturbi emorragici, come emofilia A, emofilia B, malattia di von Willebrand o storia di sanguinamento spontaneo che richiede trasfusioni di sangue o altri interventi medici.
17. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 180 giorni prima della prima dose di zanubrutinib.
18. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose di zanubrutinib. Si definisce intervento chirurgico maggiore quello a cuore aperto, ricostruttivo, trapianto, rimozione di un tumore al cervello o intervento chirurgico al rene danneggiato.
19. Il paziente necessita di trattamento con warfarin, derivati ​​del warfarin o altri antagonisti della vitamina K.
20. Vaccinazione o richiesta di vaccinazione con un vaccino vivo entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o in qualsiasi momento durante il trattamento in studio pianificato.
21. Ipersensibilità a zanubrutinib, a qualsiasi componente di pola-R-CHP, al regime e/o a metotrexato (MTX) ad alte dosi (HD) o a uno qualsiasi degli altri ingredienti dei farmaci in studio applicabili.
22. Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico terapeutico.