Zanubrutinibe em combinação com Pola-R-CHP e metotrexato em altas doses em pacientes com linfoma secundário do SNC

Critérios de inclusão:

1. Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do termo de consentimento informado (ou a idade legal de consentimento na jurisdição em que o estudo está sendo realizado).
2. Os pacientes devem ter confirmação histológica de linfoma de grandes células B (LBCL) definido pela classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS). Todos os subtipos de LBCL são aceitáveis. Nota: Pacientes com tratamento prévio para linfoma indolente ainda são elegíveis para participação, desde que não tenham recebido terapia à base de antraciclinas.
3. A tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (PET/CT) basal com 18-fluorodesoxiglicose (FDG) deve demonstrar lesões ávidas por FDG compatíveis com locais anatômicos tumorais definidos por TC (Nota: FDG-PET/TC não é obrigatório, e pacientes com tomografia computadorizada somente será elegível para ingresso no estudo também). Os pacientes devem ter pelo menos 1 local mensurável da doença de acordo com a classificação de Lugano em FDG-PET/TC ou tomografia computadorizada.
4. Presença de envolvimento sistêmico e do SNC (cérebro, cerebelo, tronco cerebral, meninges, nervos cranianos, olhos, medula espinhal ou uma combinação destes) na apresentação.
5. A determinação do envolvimento do SNC pode ser por biópsia cerebral, avaliação do líquido cefalorraquidiano (LCR) por citologia e/ou citometria de fluxo, neuroimagem ou forte suspeita clínica pelo investigador para o qual a terapia direcionada ao SNC é recomendada (ou seja, síndrome do queixo dormente em pacientes com níveis elevados de SNC). risco de envolvimento).
6. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, exceto devido ao envolvimento de linfoma.
7. Expectativa de vida superior a ≥ 3 meses.

8. As mulheres devem evitar engravidar enquanto tomam zanubrutinib e até 90 dias após terminar o tratamento. Portanto, as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar medidas contracetivas altamente eficazes enquanto tomam zanubrutininb e até 90 dias após a interrupção do tratamento. Atualmente não se sabe se o zanubrutinibe pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais e, portanto, as mulheres que usam contraceptivos hormonais devem adicionar um método de barreira. O teste de gravidez é recomendado para mulheres com potencial reprodutivo antes do início da terapia.

   Acordo para usar contracepção durante a participação no estudo.

   1. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes. Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​recomendados estão incluídos na Seção 5.12.
   2. Pacientes que usam contraceptivos hormonais (por exemplo, pílulas ou dispositivos anticoncepcionais) também devem usar um método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativos).
   3. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar, ou seja, fértil, após a menarca e até atingir a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral.
   4. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa.
9. Pacientes do sexo masculino com parceira com potencial para engravidar são elegíveis se se abstiverem, forem vasectomizados ou se concordarem com o uso de contracepção de barreira com outros métodos descritos acima durante o período de tratamento do estudo e por 90 dias após a última dose de zanubrutinibe.

10. Os pacientes devem ter função normal de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.000 células/mm3 independente do suporte do fator de crescimento dentro de 7 dias após a entrada no estudo (≥ 750 células/mm3 se houver envolvimento de linfoma da medula óssea ou baço).
    2. Plaquetas ≥ 75.000 plaquetas/mm3 independente de suporte de transfusão dentro de 7 dias após a entrada no estudo (≥ 50.000/mm3 independente de suporte de transfusão dentro de 7 dias após a entrada no estudo se houver envolvimento de linfoma da medula óssea ou baço).
    3. Hemoglobina > 9 g/dL ou > 8 g/dL em caso de envolvimento da medula óssea por linfoma independente de suporte transfusional dentro de 7 dias após a entrada no estudo.
    4. Bilirrubina sérica total ≤ 2 x limite superior do normal (LSN; exceto pacientes com síndrome de Gilberts).
    5. Aspartato aminotransferase (AST; transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)) e alanina transaminase (ALT); transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT)) ≤2,5 x LSN institucional (≤3x LSN institucional se envolvimento de linfoma do fígado).
    6. Creatinina dentro dos limites institucionais normais ou depuração de creatinina ≥ 40 mL/min (conforme estimado pela equação de Cockcroft-Gault ou fórmula alternativa de acordo com as diretrizes institucionais) para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
11. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito e pode compreender e concordar em cumprir os requisitos do estudo e o cronograma de avaliações (SoA).

Critérios de exclusão:

1. Linfoma primário do SNC sem evidência de linfoma sistêmico.
2. Terapia prévia para linfoma sistêmico (Nota: 1 ciclo de um regime baseado em antraciclina, como rituximabe, ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina, oncovina e prednisona (R-CHOP), polatuzumabe vedotina, rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (pola-R-CHP ), fosfato de etoposídeo com dose ajustada, prednisona, oncovin, ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina e rituximabe (EPOCH-R), ou rituximabe, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina e metotrexato (R-Codox-M) e/ou 1 dose de terapia intratecal, serão permitidos antes da inscrição [Seção 5.9]) . Nota: Pacientes com tratamento prévio para linfoma indolente ainda são elegíveis para participação, desde que não tenham recebido terapia à base de antraciclinas.

3. Qualquer doença cardiovascular não controlada ou clinicamente significativa, incluindo as seguintes:

   1. Infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à triagem;
   2. Angina instável nos 3 meses anteriores à triagem;
   3. insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association;
   4. História de arritmias clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular, torsades de pointes).
   5. Hipertensão não controlada, indicada por ≥ 2 medições consecutivas de pressão arterial mostrando pressão arterial sistólica > 170 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica > 105 mm Hg na triagem.
   6. Intervalo QT corrigido com fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg ou outras anormalidades significativas no eletrocardiograma (ECG), incluindo bloqueio atrioventricular de segundo grau Tipo II ou bloqueio atrioventricular de terceiro grau.
4. Anemia autoimune ativa e/ou contínua e/ou trombocitopenia autoimune (por exemplo, púrpura trombocitopênica idiopática).
5. Doença intercorrente não controlada, como cirrose hepática, distúrbio autoimune que requer imunossupressão ou corticosteróides de longo prazo (> 10 mg diários de equivalente de prednisona), ou qualquer outra condição médica grave, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que possa comprometer a capacidade de cumprir os procedimentos do estudo.
6. Doença pulmonar grave ou debilitante.
7. Malignidade concomitante que requer terapia ativa.
8. Malignidade prévia nos últimos 3 anos, exceto para câncer de pele de células basais ou escamosas tratado curativamente, câncer de bexiga não invasivo muscular, carcinoma in situ do colo do útero ou mama, ou câncer de próstata localizado com pontuação 6 de Gleason.
9. Infecção fúngica, bacteriana e/ou viral ativa que requer terapia sistêmica.
10. Amamentando ou mulheres grávidas.

11. Infecção ativa conhecida por HIV ou estado sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C, como segue:

    1. Pacientes com teste de HIV positivo e carga viral indetectável serão elegíveis para este estudo.
    2. Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo central da hepatite B (HBcAb). Pacientes com presença de HBcAb, mas ausência de HBsAg, são elegíveis se o DNA do vírus da hepatite B (HBV) for indetectável (<20 UI) e se desejarem ser submetidos a monitoramento a cada 4 semanas para reativação do HBV.
    3. Presença de anticorpo contra o vírus da hepatite C (HCV). Pacientes com presença de anticorpos contra HCV são elegíveis se o RNA do HCV for indetectável. Para obter mais informações sobre testes de hepatite B e C, consulte a Seção 9.2.5.4.
12. Pacientes com capacidade de tomada de decisão prejudicada.
13. Tratamento contínuo com medicamentos que sejam fortes indutores do citocromo P450 (CYP), família 3, subfamília A (CYP3A).
14. Condições médicas subjacentes que, na opinião do Investigador, tornarão a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscurecerão a interpretação da toxicidade ou EAs.
15. Incapacidade de engolir cápsulas ou doença que afete significativamente a função gastrointestinal, como síndrome de má absorção, ressecção do estômago ou intestino delgado, procedimentos de cirurgia bariátrica, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução intestinal parcial ou completa.
16. História de distúrbio hemorrágico grave, como hemofilia A, hemofilia B, doença de von Willebrand ou história de sangramento espontâneo que requer transfusão de sangue ou outra intervenção médica.
17. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 180 dias anteriores à primeira dose de zanubrutinibe.
18. Cirurgia de grande porte 4 semanas após a primeira dose de zanubrutinibe. A cirurgia de grande porte é definida como cirurgia de coração aberto, reconstrutiva, transplante, remoção de um tumor cerebral ou rim danificado.
19. O paciente necessita de tratamento com varfarina, derivados da varfarina ou outros antagonistas da vitamina K.
20. Vacinação ou exigência de vacinação com vacina viva nos 28 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo ou a qualquer momento durante o tratamento planejado do estudo.
21. Hipersensibilidade ao zanubrutinibe, qualquer componente do pola-R-CHP, regime e/ou metotrexato (MTX) em altas doses (HD) ou qualquer um dos outros ingredientes dos medicamentos do estudo aplicáveis.
22. Participação simultânea em outro ensaio clínico terapêutico.