Zanubrutinib in Kombination mit Pola-R-CHP und hochdosiertem Methotrexat bei Patienten mit sekundärem ZNS-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind (oder das gesetzliche Einwilligungsalter in der Gerichtsbarkeit erreicht haben, in der die Studie stattfindet).
2. Patienten müssen eine histologische Bestätigung eines großzelligen B-Zell-Lymphoms (LBCL) gemäß der Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) haben. Alle LBCL-Subtypen sind akzeptabel. Hinweis: Patienten mit Vorbehandlung eines indolenten Lymphoms sind weiterhin teilnahmeberechtigt, solange sie keine Anthrazyklin-basierte Therapie erhalten haben.
3. Zu Studienbeginn muss eine 18-Fluordesoxyglucose (FDG)-Positronenemissionstomographie/Computertomographie (PET/CT) FDG-avide Läsionen nachweisen, die mit CT-definierten anatomischen Tumorstellen kompatibel sind (Hinweis: FDG-PET/CT ist nicht obligatorisch und Patienten mit CT-Scans (nur Studierende sind ebenfalls studienberechtigt). Patienten sollten mindestens eine messbare Krankheitsstelle gemäß Lugano-Klassifikation in FDG-PET/CT- oder CT-Scans aufweisen.
4. Vorliegen einer systemischen und ZNS-Beteiligung (Gehirn, Kleinhirn, Hirnstamm, Hirnhäute, Hirnnerven, Augen, Rückenmark oder eine Kombination davon) bei der Präsentation.
5. Die Feststellung einer ZNS-Beteiligung kann durch eine Gehirnbiopsie, eine Untersuchung der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) mittels Zytologie und/oder Durchflusszytometrie, Neurobildgebung oder durch einen starken klinischen Verdacht des Prüfarztes erfolgen, für den eine gezielte ZNS-Therapie empfohlen wird (z. B. Taubheitskinnsyndrom bei Patienten mit hohem ZNS). Beteiligungsrisiko).
6. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, außer aufgrund einer Lymphombeteiligung.
7. Lebenserwartung von mehr als ≥ 3 Monaten.

8. Frauen sollten während der Einnahme von Zanubrutinib und bis zu 90 Tage nach Beendigung der Behandlung eine Schwangerschaft vermeiden. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Einnahme von Zanubrutininb und bis zu 90 Tage nach Beendigung der Behandlung hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden. Es ist derzeit nicht bekannt, ob Zanubrutinib die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern kann. Daher sollten Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode anwenden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird vor Beginn der Therapie ein Schwangerschaftstest empfohlen.

   Vereinbarung zur Anwendung von Verhütungsmitteln während der Studienteilnahme.

   1. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Empfohlene akzeptable Verhütungsmethoden sind in Abschnitt 5.12 aufgeführt.
   2. Patienten, die hormonelle Verhütungsmittel (z. B. Antibabypillen oder -geräte) anwenden, müssen auch eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome) anwenden.
   3. Eine Frau gilt nach der Menarche und bis zum Eintritt in die Postmenopause als gebärfähig, d. h. als fruchtbar, sofern sie nicht dauerhaft unfruchtbar ist. Zu den dauerhaften Sterilisationsmethoden gehören die Hysterektomie, die bilaterale Salpingektomie und die bilaterale Oophorektomie.
   4. Als postmenopausaler Zustand wird definiert, wenn 12 Monate lang keine Menstruation auftritt, ohne dass dafür eine alternative medizinische Ursache vorliegt.
9. Männliche Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sind teilnahmeberechtigt, wenn sie sich der Stimme enthalten, sich einer Vasektomie unterziehen oder wenn sie der Anwendung einer Barriere-Kontrazeption mit anderen oben beschriebenen Methoden während des Studienbehandlungszeitraums und für 90 Tage nach der letzten Zanubrutinib-Dosis zustimmen.

10. Die Patienten müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000 Zellen/mm3, unabhängig von der Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 7 Tagen nach Studienbeginn (≥ 750 Zellen/mm3 bei Lymphombeteiligung des Knochenmarks oder der Milz).
    2. Blutplättchen ≥ 75.000 Blutplättchen/mm3 unabhängig von Transfusionsunterstützung innerhalb von 7 Tagen nach Studieneintritt (≥ 50.000/mm3 unabhängig von Transfusionsunterstützung innerhalb von 7 Tagen nach Studieneintritt bei Lymphombeteiligung des Knochenmarks oder der Milz).
    3. Hämoglobin > 9 g/dl oder > 8 g/dl bei Knochenmarkbefall durch Lymphom unabhängig von Transfusionsunterstützung innerhalb von 7 Tagen nach Studieneintritt.
    4. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN; außer Patienten mit Gilberts-Syndrom).
    5. Aspartataminotransferase (AST; Serumglutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT)) und Alanin-Transaminase (ALT); Serumglutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) ≤2,5 x institutioneller ULN (≤3x institutioneller ULN bei Lymphombeteiligung der Leber).
    6. Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (geschätzt anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung oder einer alternativen Formel gemäß den institutionellen Richtlinien) für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.
11. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und kann die Anforderungen der Studie und des Beurteilungsplans (SoA) verstehen und deren Einhaltung zustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Primäres ZNS-Lymphom ohne Anzeichen eines systemischen Lymphoms.
2. Vorherige systemische Lymphomtherapie (Hinweis: 1 Zyklus einer Anthracyclin-basierten Therapie, wie Rituximab, Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin, Oncovin und Prednison (R-CHOP), Polatuzumab Vedotin, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (Pola-R-CHP). ), dosisangepasstes Etoposidphosphat, Prednison, Oncovin, Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin und Rituximab (EPOCH-R) oder Rituximab, Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin und Methotrexat (R-Codox-M) und/oder 1 Dosis intrathekale Therapie sind vor der Einschreibung zulässig [ Abschnitt 5.9]). Hinweis: Patienten mit Vorbehandlung eines indolenten Lymphoms sind weiterhin teilnahmeberechtigt, solange sie keine Anthrazyklin-basierte Therapie erhalten haben.

3. Jede unkontrollierte oder klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich der folgenden:

   1. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
   2. Instabile Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening;
   3. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association;
   4. Vorgeschichte klinisch bedeutsamer Arrhythmien (z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de pointes).
   5. Unkontrollierte Hypertonie, angezeigt durch ≥ 2 aufeinanderfolgende Blutdruckmessungen, die beim Screening einen systolischen Blutdruck > 170 mm Hg und/oder einen diastolischen Blutdruck > 105 mm Hg zeigen.
   6. QT-Intervall korrigiert mit der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms oder andere signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG), einschließlich atrioventrikulärer Block zweiten Grades Typ II oder atrioventrikulärer Block dritten Grades.
4. Aktive und/oder anhaltende Autoimmunanämie und/oder Autoimmunthrombozytopenie (z. B. idiopathische Thrombozytopenie purpura).
5. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen wie Leberzirrhose, Autoimmunerkrankung, die eine Immunsuppression oder langfristige Kortikosteroide (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) erfordert, oder jede andere schwerwiegende Erkrankung, Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung, die die Fähigkeit zur Einhaltung der Studienabläufe beeinträchtigen würde.
6. Schwere oder schwächende Lungenerkrankung.
7. Gleichzeitiges Malignom, das eine aktive Therapie erfordert.
8. Vorherige Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust oder lokalisiertem Gleason-Score 6-Prostatakrebs.
9. Aktive Pilz-, Bakterien- und/oder Virusinfektion, die eine systemische Therapie erfordert.
10. Stillende oder schwangere Frauen.

11. Bekannte aktive Infektion mit HIV oder serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder C-Infektion widerspiegelt, wie folgt:

    1. Patienten mit positivem HIV-Test und nicht nachweisbarer Viruslast kommen für diese Studie infrage.
    2. Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb). Patienten mit vorhandenem HBcAb, aber ohne HBsAg sind teilnahmeberechtigt, wenn die DNA des Hepatitis-B-Virus (HBV) nicht nachweisbar ist (< 20 IE) und wenn sie bereit sind, sich alle 4 Wochen einer Überwachung auf HBV-Reaktivierung zu unterziehen.
    3. Vorhandensein von Antikörpern gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV). Patienten mit HCV-Antikörpern sind teilnahmeberechtigt, wenn HCV-RNA nicht nachweisbar ist. Weitere Informationen zu Hepatitis B- und C-Tests finden Sie in Abschnitt 9.2.5.4.
12. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit.
13. Laufende Behandlung mit Medikamenten, die starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP), Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) sind.
14. Grunderkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich machen oder die Interpretation von Toxizität oder Nebenwirkungen erschweren.
15. Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, wie z. B. Malabsorptionssyndrom, Magen- oder Dünndarmresektion, bariatrische chirurgische Eingriffe, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
16. Vorgeschichte einer schweren Blutungsstörung wie Hämophilie A, Hämophilie B, von-Willebrand-Krankheit oder Vorgeschichte spontaner Blutungen, die eine Bluttransfusion oder einen anderen medizinischen Eingriff erforderten.
17. Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 180 Tagen vor der ersten Dosis von Zanubrutinib.
18. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis Zanubrutinib. Als größere Operation gilt eine Operation am offenen Herzen, eine rekonstruktive Operation, eine Transplantation, die Entfernung eines Gehirntumors oder eine Operation einer beschädigten Niere.
19. Der Patient benötigt eine Behandlung mit Warfarin, Warfarin-Derivaten oder anderen Vitamin-K-Antagonisten.
20. Impfung oder Impfpflicht mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder jederzeit während der geplanten Studienbehandlung.
21. Überempfindlichkeit gegen Zanubrutinib, einen der Bestandteile des Pola-R-CHP-Regimes und/oder hochdosiertes (HD) Methotrexat (MTX) oder einen der anderen Bestandteile der anwendbaren Studienmedikation.
22. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie.