Zanubrutynib w skojarzeniu z Pola-R-CHP i metotreksatem w dużych dawkach u pacjentów z wtórnym chłoniakiem OUN

Kryteria włączenia:

1. Mężczyźni i kobiety, którzy w dniu podpisania formularza świadomej zgody ukończyli 18 lat (lub wiek wyrażenia zgody obowiązujący w jurysdykcji, w której odbywa się badanie).
2. Pacjenci muszą mieć histologiczne potwierdzenie chłoniaka z dużych komórek B (LBCL) zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Dopuszczalne są wszystkie podtypy LBCL. Uwaga: Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni na chłoniaka o powolnym przebiegu, nadal kwalifikują się do udziału w badaniu, pod warunkiem że nie otrzymywali terapii opartej na antracyklinach.
3. Wyjściowa tomografia emisyjna/tomografia komputerowa (PET/CT) z pozytronową tomografią emisyjną 18-fluorodeoksyglukozą (FDG) musi wykazywać zmiany typu FDG zgodne z anatomicznymi lokalizacjami guza określonymi w tomografii komputerowej (Uwaga: FDG-PET/CT nie jest obowiązkowe, a pacjenci z tomografią komputerową będą również kwalifikować się do udziału w badaniu). Pacjenci powinni mieć co najmniej 1 mierzalne miejsce choroby według klasyfikacji z Lugano w badaniu FDG-PET/CT lub tomografii komputerowej.
4. Obecność zajęcia ogólnoustrojowego i OUN (mózg, móżdżek, pień mózgu, opony mózgowe, nerwy czaszkowe, oczy, rdzeń kręgowy lub ich kombinacja) w chwili rozpoznania.
5. Zajęcie OUN można określić na podstawie biopsji mózgu, oceny płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) za pomocą cytologii i/lub cytometrii przepływowej, neuroobrazowania lub na podstawie silnego podejrzenia klinicznego przez badacza, w przypadku którego zalecana jest terapia celowana na OUN (tj. zespół drętwienia podbródka u pacjentów z wysokim poziomem OUN). ryzyko zaangażowania).
6. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, z wyjątkiem zajęcia chłoniaka.
7. Oczekiwana długość życia powyżej ≥ 3 miesięcy.

8. Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę podczas stosowania zanubrutynibu i przez okres do 90 dni po zakończeniu leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne podczas przyjmowania zanubrutininbu i przez okres do 90 dni po zakończeniu leczenia. Obecnie nie wiadomo, czy zanubrutynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo zastosować metodę mechaniczną. U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia.

   Zgoda na stosowanie antykoncepcji podczas udziału w badaniu.

   1. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji. Zalecane dopuszczalne metody antykoncepcji podano w Rozdziale 5.12.
   2. Pacjentki stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne (np. pigułki lub urządzenia antykoncepcyjne) muszą także stosować barierową metodę antykoncepcji (np. prezerwatywy).
   3. Uważa się, że kobieta jest zdolna do zajścia w ciążę, tj. jest płodna po pierwszej miesiączce i do czasu wystąpienia menopauzy, chyba że jest trwale bezpłodna. Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronną salpingektomię i obustronne wycięcie jajników.
   4. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej.
9. Do udziału w badaniu kwalifikują się mężczyźni posiadający partnerki w wieku rozrodczym, jeśli wstrzymają się od głosu, poddadzą się wazektomii lub wyrażą zgodę na stosowanie barierowej antykoncepcji wraz z innymi metodami opisanymi powyżej w okresie leczenia objętego badaniem i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki zanubrutynibu.

10. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1000 komórek/mm3 niezależnie od obecności czynnika wzrostu w ciągu 7 dni od włączenia do badania (≥ 750 komórek/mm3 w przypadku zajęcia chłoniaka szpiku kostnego lub śledziony).
    2. Liczba płytek krwi ≥ 75 000 płytek/mm3 niezależnie od wsparcia transfuzją w ciągu 7 dni od włączenia do badania (≥ 50 000/mm3 niezależnie od wsparcia transfuzji w ciągu 7 dni od włączenia do badania, jeśli chłoniak zajmuje szpik kostny lub śledzionę).
    3. Hemoglobina > 9 g/dl lub > 8 g/dl w przypadku zajęcia szpiku kostnego przez chłoniaka, niezależnie od wsparcia transfuzji w ciągu 7 dni od włączenia do badania.
    4. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 2 x górna granica normy (GGN; z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta).
    5. aminotransferaza asparaginianowa (AST; transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) i transaminaza alaninowa (ALT); transaminazy glutaminowo-pirogronowej w surowicy (SGPT)) ≤2,5 x GGN w placówce (≤3 x GGN w placówce, jeśli chłoniak zajmuje wątrobę).
    6. Kreatynina w granicach normy obowiązującej w placówce lub klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min (oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub alternatywnego wzoru zgodnie z wytycznymi instytucji) u pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej.
11. Potrafi wyrazić pisemną świadomą zgodę oraz potrafi zrozumieć i zgodzić się na przestrzeganie wymogów badania i harmonogramu ocen (SoA).

Kryteria wykluczenia:

1. Pierwotny chłoniak OUN bez cech chłoniaka układowego.
2. Wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia chłoniaka (Uwaga: 1 cykl schematu opartego na antracyklinach, takiego jak rytuksymab, cyklofosfamid, hydroksydaunorubicyna, onkowina i prednizon (R-CHOP), polatuzumab wedotyna, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon (pola-R-CHP ), fosforan etopozydu o dostosowanej dawce, przed włączeniem do badania dozwolone będzie prednizon, onkowina, cyklofosfamid, hydroksydaunorubicyna i rytuksymab (EPOCH-R) lub rytuksymab, cyklofosfamid, winkrystyna, doksorubicyna i metotreksat (R-Codox-M) i/lub 1 dawka terapii dokanałowej [ Sekcja 5.9]). Uwaga: Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni na chłoniaka o powolnym przebiegu, nadal kwalifikują się do udziału w badaniu, pod warunkiem że nie otrzymywali terapii opartej na antracyklinach.

3. Każda niekontrolowana lub istotna klinicznie choroba układu krążenia, w tym:

   1. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
   2. Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
   3. zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV New York Heart Association;
   4. Występowanie klinicznie istotnych zaburzeń rytmu w wywiadzie (np. utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsades de pointes).
   5. Niekontrolowane nadciśnienie, na co wskazują ≥ 2 kolejne pomiary ciśnienia krwi, wykazujące w badaniu przesiewowym skurczowe ciśnienie krwi > 170 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 105 mm Hg.
   6. Odstęp QT skorygowany wzorem Fridericii (QTcF) > 450 ms lub inne istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), w tym blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia typu II lub blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia.
4. Aktywna i (lub) trwająca niedokrwistość autoimmunologiczna i (lub) małopłytkowość autoimmunologiczna (np. idiopatyczna plamica małopłytkowa).
5. Niekontrolowana współistniejąca choroba, taka jak marskość wątroby, choroba autoimmunologiczna wymagająca immunosupresji lub długotrwałego stosowania kortykosteroidów (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub jakikolwiek inny poważny stan chorobowy, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub choroba psychiczna, która mogłaby upośledzić zdolność do przestrzegania procedur badawczych.
6. Ciężka lub wyniszczająca choroba płuc.
7. Współistniejący nowotwór wymagający aktywnego leczenia.
8. Wcześniejszy nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem leczonego leczniczo raka podstawnokomórkowego skóry lub płaskonabłonkowego raka skóry, nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego, raka in situ szyjki macicy lub piersi lub zlokalizowanego raka prostaty w skali Gleasona 6.
9. Aktywna infekcja grzybicza, bakteryjna i/lub wirusowa wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
10. Karmienie piersią lub kobiety w ciąży.

11. Znane aktywne zakażenie wirusem HIV lub stan serologiczny odzwierciedlający aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, jak następuje:

    1. Do badania kwalifikują się pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV i niewykrywalnym wiremią.
    2. Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb). Do badania kwalifikują się pacjenci z obecnością HBcAb, ale bez HBsAg, jeśli DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) jest niewykrywalne (< 20 j.m.) i jeśli wyrażają chęć poddawania się monitorowaniu co 4 tygodnie pod kątem reaktywacji HBV.
    3. Obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV). Do badania kwalifikują się pacjenci z obecnością przeciwciał HCV, jeśli RNA HCV jest niewykrywalne. Więcej informacji na temat badań na wirusowe zapalenie wątroby typu B i C można znaleźć w części 9.2.5.4.
12. Pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji.
13. Ciągłe leczenie lekami będącymi silnymi induktorami cytochromu P450 (CYP), rodzina 3, podrodzina A (CYP3A).
14. Podstawowe schorzenia, które w opinii Badacza spowodują, że podanie badanego leku będzie niebezpieczne lub utrudni interpretację toksyczności lub działań niepożądanych.
15. Niemożność połykania kapsułek lub choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego, taka jak zespół złego wchłaniania, resekcja żołądka lub jelita cienkiego, zabiegi chirurgii bariatrycznej, objawowa choroba zapalna jelit lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit.
16. Ciężkie zaburzenia krzepnięcia w wywiadzie, takie jak hemofilia A, hemofilia B, choroba von Willebranda lub spontaniczne krwawienia wymagające transfuzji krwi lub innej interwencji medycznej w wywiadzie.
17. Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 180 dni przed pierwszą dawką zanubrutynibu.
18. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki zanubrutynibu. Poważną operację definiuje się jako operację na otwartym sercu, rekonstrukcyjną, przeszczep, usunięcie guza mózgu lub operację uszkodzonej nerki.
19. Pacjent wymaga leczenia warfaryną, pochodnymi warfaryny lub innymi antagonistami witaminy K.
20. Szczepienie lub wymóg szczepienia żywą szczepionką w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub w dowolnym momencie planowanego leczenia objętego badaniem.
21. Nadwrażliwość na zanubrutynib, którykolwiek składnik pola-R-CHP, schemat leczenia i/lub metotreksat (MTX) w dużych dawkach (HD) lub którykolwiek inny składnik odpowiedniego badanego leku.
22. Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym.