Zanubrutinibi yhdistelmänä Pola-R-CHP:n ja suuriannoksisen metotreksaatin kanssa potilailla, joilla on sekundäärinen keskushermoston lymfooma

Sisällön kriteerit:

1. Miehet ja naiset ≥ 18-vuotiaat tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoituspäivänä (tai lainmukainen suostumusikä sillä lainkäyttöalueella, jolla tutkimus tapahtuu).
2. Potilailla on oltava histologinen vahvistus suuresta B-solulymfoomasta (LBCL), joka on määritelty Maailman terveysjärjestön (WHO) luokituksessa. Kaikki LBCL-alatyypit ovat hyväksyttäviä. Huomautus: Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa indolentissa lymfoomassa, ovat edelleen oikeutettuja osallistumaan niin kauan kuin he eivät ole saaneet antrasykliinipohjaista hoitoa.
3. Perustason 18-fluorodeoksiglukoosi (FDG)-positroniemissiotomografiakuvaus/tietokonetomografia (PET/CT) on osoitettava FDG:n innokkaat leesiot, jotka ovat yhteensopivia CT-määriteltyjen anatomisten kasvainkohtien kanssa (Huomaa: FDG-PET/CT ei ole pakollinen, ja potilaat, joilla on TT-skannaukset vain ovat oikeutettuja myös opintoihin). Potilailla tulee olla vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta Luganon luokitusta kohden FDG-PET/CT- tai CT-skannauksissa.
4. Systeeminen ja keskushermosto (aivot, pikkuaivot, aivorunko, aivokalvot, kallohermot, silmät, selkäydin tai näiden yhdistelmä) esiintymisen yhteydessä.
5. Keskushermoston vaikutus voidaan määrittää aivobiopsialla, aivo-selkäydinnesteen (CSF) arvioinnilla sytologialla ja/tai virtaussytometrillä, neurokuvannuksella tai tutkijan vahvalla kliinisellä epäilyllä, jolle suositellaan CNS-kohdennettua hoitoa (eli tunnottomuus leukaoireyhtymä potilailla, joilla on korkea keskushermosto). osallistumisriski).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) ≤ 2, paitsi lymfooman osallisuuden vuoksi.
7. Odotettavissa oleva elinikä yli ≥ 3 kuukautta.

8. Naisten tulee välttää raskaaksi tulemista zanubrutinibin käytön aikana ja 90 päivään hoidon päättymisen jälkeen. Siksi hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä zanubrutininb-hoidon aikana ja 90 päivän ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Tällä hetkellä ei tiedetä, voiko zanubrutinibi vähentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa, ja siksi hormonaalista ehkäisyä käyttävien naisten tulee lisätä estemenetelmä. Lisääntymiskykyisille naisille suositellaan raskaustestin tekemistä ennen hoidon aloittamista.

   Sopimus ehkäisyn käytöstä tutkimukseen osallistumisen aikana.

   1. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä. Suositellut hyväksyttävät ehkäisymenetelmät on esitetty kohdassa 5.12.
   2. Hormonaalisia ehkäisyvälineitä (esim. ehkäisypillereitä tai laitteita) käyttävien potilaiden on käytettävä myös estettä ehkäisymenetelmää (esim. kondomia).
   3. Naista pidetään hedelmällisessä iässä eli hedelmällisenä kuukautisten alkamisen jälkeen ja vaihdevuosien jälkeiseen aikaan asti, ellei hän ole pysyvästi steriili. Pysyviin sterilointimenetelmiin kuuluvat kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia ja kahdenvälinen munanpoisto.
   4. Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten puuttumiseen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä.
9. Miespotilaat, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naispuolinen kumppani, ovat kelvollisia, jos he pidättyivät äänestämästä, joille on tehty vasektomia tai jos he suostuvat käyttämään esteehkäisyä muilla yllä kuvatuilla menetelmillä tutkimushoitojakson aikana ja 90 päivän ajan viimeisen zanubrutinibi-annoksen jälkeen.

10. Potilailla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta alla määritellyllä tavalla:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1 000 solua/mm3 kasvutekijän tuesta riippumatta 7 päivän sisällä tutkimukseen osallistumisesta (≥ 750 solua/mm3, jos luuytimen tai pernan lymfooma vaikuttaa).
    2. Verihiutaleet ≥ 75 000 verihiutaletta/mm3 verensiirrosta riippumatta 7 päivän sisällä tutkimukseen osallistumisesta (≥ 50 000/mm3 verensiirrosta riippumatta 7 päivän sisällä tutkimukseen osallistumisesta, jos luuytimen tai pernan lymfooma vaikuttaa).
    3. Hemoglobiini > 9 g/dl tai > 8 g/dl, jos lymfooman aiheuttama luuytimen vaikutus verensiirtotuesta riippumatta 7 päivän kuluessa tutkimukseen osallistumisesta.
    4. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 2 x normaalin yläraja (ULN; paitsi potilailla, joilla on Gilbertsin oireyhtymä).
    5. aspartaattiaminotransferaasi (AST; seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT)) ja alaniinitransaminaasi (ALT); seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi (SGPT)) ≤2,5 x laitoksen ULN (≤3 x laitoksen ULN, jos maksan lymfoomaan liittyy).
    6. Kreatiniini normaaleissa laitosrajoissa tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min (arvioitu Cockcroft-Gault-yhtälön tai laitosten ohjeiden mukaisen vaihtoehtoisen kaavan mukaan) potilailla, joiden kreatiniiniarvot ovat laitoksen normaalin yläpuolella.
11. Pystyy antamaan kirjallinen tietoinen suostumus ja ymmärtää ja suostuu noudattamaan tutkimuksen vaatimuksia ja arviointien aikataulua (SoA).

Poissulkemiskriteerit:

1. Primaarinen keskushermoston lymfooma ilman merkkejä systeemisestä lymfoomasta.
2. Aiempi systeeminen lymfooman hoito (Huom: 1 sykli antrasykliiniin perustuvaa hoitoa, kuten rituksimabi, syklofosfamidi, hydroksidaunorubisiini, onkoviini ja prednisoni (R-CHOP), polatsumabivedotiini, rituksimabi, syklofosfamidi, doksorubiini-CH (pola-dksorubisiini-CH, ), annossäädetty etoposidifosfaatti, prednisoni, onkoviini, syklofosfamidi, hydroksidaunorubisiini ja rituksimabi (EPOCH-R) tai rituksimabi, syklofosfamidi, vinkristiini, doksorubisiini ja metotreksaatti (R-Codox-M-annos on sallittu) ja/tai intracal 1 -hoito ennen ilmoittautumista [kohta 5.9]). Huomautus: Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa indolentissa lymfoomassa, ovat edelleen oikeutettuja osallistumaan niin kauan kuin he eivät ole saaneet antrasykliinipohjaista hoitoa.

3. Mikä tahansa hallitsematon tai kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien seuraavat:

   1. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
   2. Epästabiili angina pectoris 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
   3. New York Heart Associationin luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta;
   4. Aiemmin kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä (esim. pitkäkestoinen kammiotakykardia, kammiovärinä, torsades de pointes).
   5. Hallitsematon hypertensio, jonka osoittaa ≥ 2 peräkkäistä verenpainemittausta, joissa systolinen verenpaine > 170 mm Hg ja/tai diastolinen verenpaine > 105 mm Hg seulonnassa.
   6. QT-aika korjattu Friderician kaavalla (QTcF) > 450 ms tai muut merkittävät EKG-poikkeavuudet, mukaan lukien tyypin II toisen asteen eteiskammiokatkos tai kolmannen asteen atrioventrikulaarinen katkos.
4. Aktiivinen ja/tai jatkuva autoimmuunianemia ja/tai autoimmuuni trombosytopenia (esim. idiopaattinen trombosytopeniapurppura).
5. Hallitsematon väliaikainen sairaus, kuten maksakirroosi, immunosuppressiota tai pitkäaikaista kortikosteroidia (> 10 mg päivittäistä prednisonia vastaavaa) vaativa autoimmuunisairaus tai mikä tahansa muu vakava sairaus, laboratoriopoikkeavuus tai psykiatrinen sairaus, joka vaarantaisi kykyä noudattaa tutkimusmenettelyjä.
6. Vaikea tai heikentävä keuhkosairaus.
7. Samanaikainen maligniteetti, joka vaatii aktiivista hoitoa.
8. Aiempi pahanlaatuinen kasvain viimeisen 3 vuoden aikana, lukuun ottamatta parantavasti hoidettua tyvi- tai levyepiteelisyöpää, ei-lihakseen invasiivista virtsarakon syöpää, kohdunkaulan tai rintasyöpää in situ tai paikallista Gleason-pistemäärää 6 eturauhassyöpää.
9. Aktiivinen sieni-, bakteeri- ja/tai virusinfektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
10. Imettävät tai raskaana olevat naiset.

11. Tunnettu aktiivinen HIV-infektio tai serologinen tila, joka kuvastaa aktiivista hepatiitti B- tai C-infektiota seuraavasti:

    1. Potilaat, joilla on positiivinen HIV-testi ja joiden virusmäärä ei ole havaittavissa, voivat osallistua tähän tutkimukseen.
    2. Hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) tai hepatiitti B -ydinvasta-aineen (HBcAb) läsnäolo. Potilaat, joilla on HBcAb, mutta joissa ei ole HBsAg:tä, ovat kelvollisia, jos hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA:ta ei voida havaita (< 20 IU) ja jos he ovat valmiita seuraamaan 4 viikon välein HBV:n uudelleenaktivoitumista.
    3. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineen esiintyminen. Potilaat, joilla on HCV-vasta-ainetta, ovat kelvollisia, jos HCV-RNA:ta ei voida havaita. Lisätietoja hepatiitti B- ja C-testauksesta on kohdassa 9.2.5.4.
12. Potilaat, joiden päätöksentekokyky on heikentynyt.
13. Jatkuva hoito lääkkeillä, jotka ovat vahvoja sytokromi P450 (CYP), perhe 3, alaperhe A (CYP3A) indusoijia.
14. Taustalla olevat sairaudet, jotka tutkijan mielestä tekevät tutkimuslääkkeen antamisesta vaarallista tai hämärtävät myrkyllisyyden tai haittavaikutusten tulkintaa.
15. Ei pysty nielemään kapseleita tai sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan, kuten imeytymishäiriö, mahalaukun tai ohutsuolen resektio, bariatriset kirurgiset toimenpiteet, oireenmukainen tulehduksellinen suolistosairaus tai osittainen tai täydellinen suolitukos.
16. Aiempi vakava verenvuotohäiriö, kuten hemofilia A, hemofilia B, von Willebrandin tauti tai spontaani verenvuoto, joka vaatii verensiirtoa tai muuta lääketieteellistä toimenpidettä.
17. Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 180 päivän sisällä ennen ensimmäistä zanubrutinibi-annosta.
18. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ensimmäisestä zanubrutinibiannoksesta. Suurella leikkauksella tarkoitetaan avosydänleikkausta, korjaavaa leikkausta, elinsiirtoa, aivokasvaimen poistoa tai vaurioituneen munuaisen leikkausta.
19. Potilas tarvitsee hoitoa varfariinilla, varfariinijohdannaisilla tai muilla K-vitamiiniantagonisteilla.
20. Rokotus tai rokotusvaatimus elävällä rokotteella 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai milloin tahansa suunnitellun tutkimushoidon aikana.
21. Yliherkkyys zanubrutinibille, jollekin pola-R-CHP:n komponentille, hoito-ohjelmalle ja/tai suuren annoksen (HD) metotreksaatille (MTX) tai jollekin muulle soveltuvien tutkimuslääkkeiden aineosalle.
22. Samanaikainen osallistuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen.