Zanubrutinibによる以前の治療後、Pirtobrutinibで治療された慢性リンパ球性白血病のクローンダイナミクス (PIPOZA)

包含基準：

1. 患者は、Pipoza患者情報と同意書（PICF）を使用して、書面によるインフォームドコンセントを提供しました
2. IWCLL 2018基準に従ってCLLの確認された診断も、非定型免疫表現型を含むCLLを含みます
3. ザヌブルチニブを最近の以前の療法ラインとして含める必要がある以前の全身療法。 患者はザヌブルチニブの少なくとも1サイクル（28日）を受けたに違いありません

4. 患者は、IWCLL 2018の基準で定義されているように、調査員の意見では、次のような調査員の意見では、第2または後続の治療の兆候を持っている必要があります。

   • 治療の最初の適応症が初期治療で解決されておらず、正式な疾患の進行が明らかになるのを待たずに第二行治療を開始することが合理的であると考えられている場合
   • 疾患の進行率が急速であると見なされ、その後の治療の開始は、実質的な持続性疾患負担がある正式な進行の前に許容できると見なされると考えられています
5. PICFに署名した時点で18歳以上
6. 0〜2の東部協同組合腫瘍グループ（ECOG）パフォーマンスステータス

7. 以下に定義するように、適切な骨髄関数が必要です。

   • 絶対好中球数> 0.75×109/L;骨髄がCLLに浸透していることが知られている場合、顆粒球菌刺激因子（G-CSF）サポートを使用して適格性基準を達成することができます
   • スクリーニング評価の7日以内に輸血とは無関係に30×109/L以上の血小板
   • スクリーニング評価の7日以内に輸血とは無関係にヘモグロビン≥70g/L

8. 次のように定義される正常な肝機能

   • 総肝臓の関与および/またはギルバート病を伴う正常（ULN）または≤3.0X ULNの合計ビリルビン≤1.5×上限（ULN）または≤3.0X ULN
   • アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）<3.0×ULNまたは≤5.0×ULNが記録された肝臓の関与を伴う
9. Cockroft-Gaultフォーミュラによって計算された> 30 ml/分のクレアチニンクリアランスとして定義された適切な腎機能、または生化学または核医学の技術を使用して計算されます
10. 錠剤を飲み込む能力
11. 患者は、1日目のサイクル1でPirtobrutinibの計画された開始日の少なくとも24時間前のZanubrutinibウォッシュアウト期間を持っていたに違いありません
12. 脱毛症およびグレード2の末梢神経障害を除き、以前の治療関連の有害事象は、測定値≤1または前処理ベースラインに回復したに違いありません
13. 閉経後少なくとも2年間と定義された出産可能性の女性、または外科的に滅菌する必要があります。

14. 出産可能性のあるパートナーまたは出産の可能性を持つ女性との男性は、研究治療中および研究薬物の最後の用量後少なくとも6か月間、非常に効果的な避妊法の避妊法を使用することに同意する必要があります。 精子の寄付は、この研究への参加期間中、および研究薬の最後の用量の6か月間禁止されています。 避妊の許容可能な方法は次のとおりです。

    • 経口、吸収性、または経皮的に発生する排卵の阻害に関連するホルモン避妊を含むエストロゲンとプロゲスチンを含むホルモン避妊を含む
    • 経口、注射、またはインプラントによる排卵の阻害に関連するプロゲスチンのみのホルモン避妊薬
    • 子宮内装置子間ホルモン放出システム
    • 両側尿細管閉塞
    • 血管摘出パートナー
    • 性的禁欲：研究治療に関連するリスクの全期間中に異性愛の性交を控えると定義された場合にのみ、非常に効果的な方法と見なされます。 性的禁欲のニーズの信頼性は、研究の期間と患者の通常のライフスタイルに関連して評価されます
15. 患者は、PICFおよびこのプロトコルにリストされているプロトコルの要件と制限の遵守を含む、試験に必要な試験と手順の目的を理解しています

除外基準：

1. 登録前にいつでも、大型B細胞リンパ腫、多リンパ球性白血病、またはホジキンリンパ腫を拡散させるための既知または疑わしいリヒターの変換が疑われる
2. 中枢神経系の関与の既知または疑わしい歴史

3. 過去60日以内および/または以下のいずれかで、同種または自己幹細胞移植またはキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法の既往：

   • 活性移植片対宿主病
   • 不完全な血球カウント回復後の移植後またはCAR-T療法からの細胞質薬
   • CAR-T療法による毒性のための抗カイトカイン療法の必要性。 CAR-T療法からの神経毒性グレード> 1の残存症状
   • 進行中の免疫抑制療法
4. スクリーニングにおけるヒト免疫不全ウイルス（HIV）検査のための陽性血清5。

6.計画されたピルトブルチニブの開始日の7日前に1日あたり20 mg以上のプレドニゾンQDまたは同等の用量の使用1サイクル1。登録の28日以内にライブワクチン8。Fredericiaフォーミュラ（QTCF）> 470 MSECを使用した修正されたQT間隔の延長（QTCFはFridericiaの式：QTCF = QT / [RR0.33]を使用して計算されます）

• 疑わしい薬物誘発QTCF延長の補正は、調査員の裁量で、臨床的に安全な場合にのみ、問題のある薬物の中止またはQTCF延長に関連することが知られていない別の薬物に切り替えることでのみ試みることができます
• 基礎となるバンドルブランチブロックの手動修正は許可されています注：ペースメーカーの患者は、ペースメーカー9を使用している間、失神や臨床的に関連する不整脈の既往がない場合に適格です。治療治療10。授乳中の女性患者または研究中または最後の投与後1週間以内に母乳育児を計画している11。 活性2番目の悪性腫瘍12。小腸または経口投与研究薬の胃腸（GI）吸収に影響する可能性のある他の状態の外科的切除を含む臨床的に有意な活性吸収症候群13。 活動性肝炎またはC感染症は次のように定義されています。
• B型肝炎ウイルス（HBV）：B型肝炎表面抗原（HBSAG）またはB型肝炎コア抗体（抗HBC）。 表面抗原陰性を伴う抗HBC陽性の場合、患者は研究開始前にB型肝炎DNAに対して負の結果をもたらす必要があります。 抗HBC陽性およびB型肝炎ポリメラーゼ連鎖反応陽性の患者は除外されます
• C型肝炎ウイルス（HCV）：C型肝炎抗体陽性。 C型肝炎抗体が生じた場合、患者は研究療法の開始前にC型肝炎リボ核酸（RNA）に対して負の結果をもたらす必要があります。 C型肝炎RNA陽性の患者は除外されます14。 既知の活性サイトメガロウイルス感染注：未知または陰性の状態の患者は対象となります15。 制御されていない全身感染（ウイルス、細菌、寄生虫、または真菌）または他の臨床的に重要な活動性疾患プロセスを含む、しかしこれらに限定されない他の臨床的に有意な制御された状態の証拠。患者の参加のため。 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません16。 活発な制御されていない自己免疫性細胞質（たとえば、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病など）が導入されているか、登録の4週間以内にエスカレートされた併用療法が適切な血液数を維持するために必要です。 安定した制御された自己免疫性細胞質は、必要な血液数基準が満たされている限り許可されています17。 Pirtobrutinib 18による事前治療18。ワルファリンまたは別のビタミンK拮抗薬による治療的抗凝固を必要とする患者19。 Pirtobrutinib 20の任意の成分または賦形剤に対する既知の過敏症。 次のように定義された重大な心血管疾患
• 登録前の過去2か月以内に不安定な狭心症または急性冠症候群
• 登録の3か月以内の心筋梗塞の履歴
• 登録前の12か月で40％以下の任意の方法で左心室駆出率を文書化した
• ≥グレード3ニューヨーク心臓協会心不全の機能分類システム
• 制御されていないまたは症候性の不整脈21。 以前のBTKI 22のグレード≥3の不整脈を含む制御されていないまたは症候性の不整脈の歴史22。血行動態妥協の症状; HBレベルの少なくとも20 g/Lの減少に関連する出血。または重要な領域または臓器での出血（例：後腹膜、関節内、心膜、硬膜外、または頭蓋内出血またはコンパートメント症候群による筋肉内出血）23。 登録24の6か月前の脳卒中または頭蓋内出血の歴史。 登録前の4週間以内の主要な手術25。 出血ティセシスの歴史26。 強力なP糖タンパク質（P-GP）阻害剤による現在の治療