Dinâmica clonal da leucemia linfocítica crônica tratada com pirtobrutinibe após tratamento anterior com zanubrutinibe (PIPOZA)

Critérios de inclusão:

1. O paciente forneceu consentimento informado por escrito usando o Formulário de Informações e Consentimento do Paciente Pipoza (PICF)
2. Diagnóstico confirmado de CLL de acordo com os critérios da IWCLL 2018, incluindo também CLL com imunofenótipo atípico
3. A terapia sistêmica prévia, que deve incluir o zanubrutinibe como a linha anterior mais recente de terapia. Os pacientes devem ter recebido pelo menos um ciclo (28 dias) de zanubrutinibe

4. Os pacientes devem ter uma indicação para o tratamento de linha segunda ou subsequente na opinião do investigador, conforme definido pelos critérios da IWCLL 2018, incluindo:

   • Onde a indicação original para o tratamento não foi resolvida com a terapia inicial e é considerada razoável iniciar o tratamento de segunda linha sem esperar que a progressão formal da doença se manifeste
   • Onde a taxa de progressão da doença é considerada rápida e o início da terapia subsequente é considerada aceitável antes da progressão formal, onde há uma carga substancial de doença persistente
5. Idade 18 anos de idade ou mais no momento de assinar o picf
6. Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) Status de 0 a 2

7. Deve ter função adequada da medula óssea, conforme definido abaixo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos> 0,75 × 109/L; Se a medula for conhecida por ser infiltrada por CLL, o suporte ao fator estimulante da colônia de granulócitos (G-CSF) pode ser usado para obter critérios de elegibilidade
   • Plaquetas ≥ 30 × 109/L independentemente das transfusões dentro de 7 dias antes da avaliação da triagem
   • Hemoglobina ≥ 70 g/L independente das transfusões dentro de 7 dias antes da avaliação da triagem

8. Função hepática normal definida como:

   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior de normal (ULN) ou ≤ 3,0 x ULN com envolvimento de fígado documentado e/ou doença de Gilbert
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) <3,0 × ULN ou ≤ 5,0 × ULN com envolvimento hepático documentado
9. Função renal adequada definida como liberação de creatinina de> 30 ml/minuto calculado por fórmula Cockroft-Gault ou usando técnicas de medicina bioquímica ou nuclear
10. Capacidade de engolir comprimidos
11. Os pacientes devem ter tido um período de lavagem do zanubrutinib
12. Eventos adversos anteriores relacionados ao tratamento devem ter se recuperado para o grau ≤ 1 ou a linha de base do pré-tratamento, com exceção da alopecia e da neuropatia periférica de grau 2
13. Mulheres com potencial de captação de teios definidos como não na pós -menopausa por pelo menos 2 anos ou cirurgicamente estéreis devem ter um teste de gravidez sérica negativo documentado dentro de 14 dias antes da data de início planejado do pirtobrutinibe no dia 1 ciclo 1

14. Homens com parceiros de potencial de gravidez ou mulheres de potencial de gravidez devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz de controle de natalidade durante o tratamento do estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose de medicamento do estudo. A doação de esperma é proibida durante a duração da participação neste estudo e por 6 meses após a última dose de medicamento em estudo. Os métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade são:

    • Estrogênio combinado e progestina contendo contracepção hormonal associada à inibição da ovulação dada por via oral, intravaginalmente ou transdérmica
    • Contracepção hormonal somente de progestina associada à inibição da ovulação dada por via oral, por injeção ou por implante
    • Dispositivo intra-uterino
    • Oclusão tubária bilateral
    • Parceiro vasectomizado
    • Abstinência sexual: considerado um método altamente eficaz apenas se definido como abster -se de relações heterossexuais durante todo um período de risco associado ao tratamento do estudo. A confiabilidade das necessidades de abstinência sexual será avaliada em relação à duração do estudo e ao estilo de vida usual do paciente
15. O paciente entende o objetivo do teste e dos procedimentos necessários para o estudo, que inclui a conformidade com os requisitos e restrições de protocolo listados no PICF e neste protocolo

Critérios de exclusão:

1. A transformação conhecida ou suspeita de Richter em difundir linfoma de células B grandes, leucemia prolinfocítica ou linfoma de Hodgkin a qualquer momento antes do registro
2. História conhecida ou suspeita de envolvimento do sistema nervoso central

3. História de transplante de células-tronco alogênicas ou autólogas ou terapia de células T (CAR-T) do receptor de antígeno quimérico nos últimos 60 dias e/ou com qualquer um dos seguintes:

   • Enxerto ativo versus doença hospedeira
   • Citopenias de recuperação incompleta de células sanguíneas após o transplante ou terapia car-t
   • Necessidade de terapia anti-citocina para toxicidade da terapia com carros-T; sintomas residuais de grau de neurotoxicidade> 1 da terapia car-t
   • Terapia imunossupressora em andamento
4. Sorologia positiva para o teste do vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem 5. Terapia anticâncer concorrente

6. Uso de ≥ 20 mg de prednisona QD ou dose equivalente de esteróide por dia dentro de 7 dias antes da data de início do pirtobrutinibe planejada no dia 1 do dia 1. Vacina viva dentro de 28 dias antes do registro 8. Prolongamento do intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fredericia (QTCF)> 470 ms (QTCF é calculado usando a fórmula de Fridericia: qtcf = QT / [RR0.33])

• A correção do suspeito de prolongamento do QTCF induzido por drogas pode ser tentado a critério do investigador e somente se clinicamente seguro fazê -lo com a descontinuação do medicamento ofensivo ou mudar para outro medicamento que não se sabe ser associado ao prolongamento do QTCF
• A correção manual para o bloco de ramificação subjacente é permitida: pacientes com marcapasso são elegíveis se não tiverem histórico de desmaio ou arritmias clinicamente relevantes enquanto usam o marcapasso 9. Paciente do sexo feminino que está grávida ou planeja engravidar dentro de 1 mês após a última dose Tratamento do estudo 10. Paciente do sexo feminino que está lactando ou planeja amamentar durante o estudo ou dentro de 1 semana após a última dose de medicamento de estudo 11. Segunda malignidade ativa 12. Síndrome de má absorção ativa clinicamente significativa, incluindo ressecção cirúrgica de intestino delgado ou outra condição que provavelmente afetará a absorção gastrointestinal (GI) dos medicamentos de estudo administrados por orais 13. A infecção ativa da hepatite B ou C definida como:
• Vírus da hepatite B (HBV): antígeno de superfície da hepatite B positivo (HBSAg) ou anticorpo do núcleo da hepatite B (anti-HBC). Se anti-HBC positivo com antígeno superficial negativo, o paciente precisará ter um resultado negativo para o DNA da hepatite B antes do início da terapia do estudo. Os pacientes que são anti-HBC positivos e a reação em cadeia da polimerase da hepatite B positivos serão excluídos
• Vírus da hepatite C (HCV): anticorpo positivo da hepatite C. Se o resultado positivo do anticorpo da hepatite C, o paciente precisará ter um resultado negativo para o ácido ribonucleico da hepatite C (RNA) antes do início da terapia do estudo. Os pacientes positivos para os pacientes com hepatite C serão excluídos 14. Infecção por citomegalovírus ativa conhecida Nota: Pacientes com um status desconhecido ou negativo são elegíveis 15. Evidências de outras condições não controladas clinicamente significativas, incluindo, mas não se limitando a infecção sistêmica não controlada (viral, bacteriana, parasitária ou fúngica) ou outro processo de doença ativa clinicamente significativa que, na opinião do investigador, pode representar um risco para participação do paciente. A triagem para condições crônicas não é necessária 16. Cytopenia auto-imune a ativa ativa (por exemplo, anemia hemolítica autoimune, purpura trombocitopênica idiopática), onde a nova terapia é introduzida, ou medicamentos concomitantes escalados dentro das 4 semanas antes do registro são necessários para manter a contagem de sangue adequada. As citopenias auto-imunes controladas estáveis ​​são permitidas, desde que os critérios de contagem sanguínea necessários sejam atendidos 17. Tratamento prévio com pirtobrutinibe 18. Pacientes que necessitam de anticoagulação terapêutica com varfarina ou outro antagonista da vitamina K 19. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente ou excipiente do pirtobrutinibe 20. Doença cardiovascular significativa definida como:
• Angina instável ou síndrome coronariana aguda nos últimos 2 meses antes do registro
• História do infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes do registro
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo documentado por qualquer método de ≤ 40% nos 12 meses anteriores ao registro
• ≥ Grau 3 New York Heart Association Sistema de classificação de insuficiência cardíaca
• Arritmias não controladas ou sintomáticas 21. História de arritmias não controladas ou sintomáticas, incluindo grau ≥ 3 arritmia em um btki anterior 22. História de maior sangramento em uma nota anterior do BTKI: o sangramento maior é definido como sangramento com 1 ou mais dos seguintes características: potencialmente com risco de vida com sinais ou sinais ou sintomas de compromisso hemodinâmico; sangramento associado a uma diminuição no nível de Hb de pelo menos 20 g/L; ou sangramento em uma área ou órgão crítico (por exemplo, sangramento retroperitoneal, intra-articular, pericárdico, epidural ou intracraniano ou sangramento intramuscular com síndrome do compartimento) 23. História de AVC ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes do registro 24. Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes do registro 25. História da diátese sangrada 26. Tratamento atual com fortes inibidores de glicoproteína P (P-gp)