Kroonisen lymfosyyttisen leukemian klonaalidynamiikka, jota hoidetaan pirtobrutinibilla aikaisemman zanubrutinibin käsittelyn jälkeen (PIPOZA)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilas on antanut kirjallisen tietoisen suostumuksen PIPOZA -potilastietojen ja suostumuksen (PICF) avulla
2. Vahvistettu CLL -diagnoosi IWCLL 2018 -kriteerien mukaan, mukaan lukien myös CLL, jolla on epätyypillinen immunofenotyyppi
3. Aikaisempi systeeminen terapia, jonka on sisällytettävä zanubrutinibi viimeisimmäksi aikaisemmaksi terapialinjaksi. Potilaiden on oltava saaneet vähintään yhden syklin (28 päivää) zanubrutinibia

4. Potilailla on oltava indikaatio toisen tai seuraavan linjan hoitoon tutkijan mielestä IWCLL 2018 -kriteerien määrittelemällä, mukaan lukien:

   • Jos hoidon alkuperäinen indikaatio ei ole ratkaistu alkuperäishoidolla ja pidetään kohtuullisena aloittaa toisen linjan hoito odottamatta muodollisen sairauden etenemisen ilmenemistä
   • Jos taudin etenemisnopeutta pidetään nopeana, ja myöhemmän hoidon aloittamista pidetään hyväksyttävänä ennen muodollista etenemistä, jos on olemassa huomattavaa jatkuvaa taakantaakkaa
5. 18 -vuotiaat tai sitä vanhemmat PICF: n allekirjoittamishetkellä
6. Itäinen osuuskunnan onkologiaryhmän (ECOG) suorituskyvyn tila 0 - 2

7. On oltava riittävä luuytimen funktio, kuten alla on määritelty:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä> 0,75 × 109/l; Jos luuytimen tiedetään tunkeutuvan CLL: llä, granulosyyttikolonia stimuloiva tekijä (G-CSF) -tukea voidaan käyttää kelpoisuuskriteerien saavuttamiseen
   • Verihiutaleet ≥ 30 × 109/l verensiirrosta riippumatta 7 päivän kuluessa ennen seulonnan arviointia
   • Hemoglobiini ≥ 70 g/l verensiirrosta riippumatta 7 päivän kuluessa ennen seulonnan arviointia

8. Normaali maksafunktio määritetty seuraavasti:

   • Bilirubiini ≤ 1,5 × normaalin (ULN) tai ≤ 3,0 x ULN: n yläraja, jossa on dokumentoitu maksan osallistuminen ja/tai Gilbertin tauti
   • Alaniini -aminotransferaasi (ALT) ja aspartaatin aminotransferaasi (AST) <3,0 x uln tai ≤ 5,0 x uln dokumentoituun maksan osallistumiseen
9. Riittävä munuaistoiminto, joka on määritelty kreatiniinin puhdistumana> 30 ml/minuutti, joka on laskettu Cockroft-Gault-kaavalla tai käyttämällä biokemiallisia tai ydinlääketieteellisiä tekniikoita
10. Kyky niellä tabletteja
11. Potilaiden on pitänyt olla zanubrutinibin pesujakso vähintään 24 tuntia ennen Pirtobrutinibin suunniteltua aloituspäivää päivänä 1 sykli 1
12. Aikaisempien hoitoon liittyvien haittatapahtumien on oltava talteen palautuneita luokkaan ≤ 1 tai esikäsittelyn perustaso lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja luokan 2 perifeeristä neuropatiaa
13. Naisilla, joilla on potentiaalia, joka on määritelty postmenopausaaliksi vähintään 2 vuoden ajan tai kirurgisesti steriilinä, on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti, joka on dokumentoitu 14 päivän kuluessa ennen suunniteltua pirtobrutinibin alkamispäivää.

14. Miesten, joilla on lastenpotentiaalin kumppaneita, tai lastenpotentiaalin naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ehkäisyhoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Sperman luovutus on kielletty tämän tutkimuksen osallistumisen ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Hyväksyttävät ehkäisymenetelmät ovat:

    • Yhdistetty estrogeeni ja progestiini, joka sisältää hormonaalista ehkäisyä, joka liittyy ovulaation estämiseen, jotka on annettu oraalisesti, suonensisäisesti tai transdermaalisesti
    • Vain progestiinia
    • Kohdunsisäinen laite kohdunsisäinen hormonin vapauttamisjärjestelmä
    • Kahdenvälinen putken tukkeuma
    • Vasektomistettu kumppani
    • Seksuaalinen pidättäytyminen: pidetään erittäin tehokkaana menetelmänä vain, jos se määritetään pidättäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä koko tutkimushoitoon liittyvän riskijakson aikana. Seksuaalisten pidättäytymistarpeiden luotettavuus arvioidaan suhteessa tutkimuksen kestoon ja potilaan tavanomaiseen elämäntapaan
15. Potilas ymmärtää kokeiluun tarvittavan tutkimuksen ja menettelyjen tarkoituksen, joka sisältää PICF: ssä ja tässä protokollassa lueteltujen protokollavaatimusten ja rajoitusten noudattamisen

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnetun tai epäillyn Richterin muutos diffuusi suureksi B-solulymfoomaan, prolymfosyyttiseen leukemiaan tai Hodgkin-lymfoomaan milloin tahansa ennen rekisteröintiä
2. Tunnetaan tai epäillyt keskushermoston osallistumisen historia

3. Allogeenisen tai autologisen kantasolujen siirron tai kimeerisen antigeenireseptorin T-solu (CAR-T) -hoitohoito viimeisen 60 päivän aikana ja/tai minkä tahansa seuraavista:

   • Aktiivinen siirto ja isäntätauti
   • Sytopeniat epätäydellisistä verisolujen määrän palautumisesta siirron jälkeen tai CAR-T-terapia
   • CAR-T-hoidon myrkyllisyyden anti-sytokiinihoidon tarve; Neurotoksisuuden asteen jäännösoireet> 1 CAR-T-hoidosta
   • Jatkuva immunosuppressiivinen terapia
4. Positiivinen serologia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) testille seulonnassa 5. Samanaikainen syöpälääketerapia

6. ≥ 20 mg prednisoni QD: n tai vastaavan steroidiannoksen päivässä päivässä 7 päivän kuluessa ennen suunniteltua pirtobrutinibin alkamispäivää päivässä 1 sykli 1. Potilaat eivät välttämättä ole antineoplastisen käytön annoksen prednisonia. Elävä rokote 28 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä 8. Korjatun QT -intervaalin pidentyminen Fredericia -kaavaa käyttämällä (QTCF)> 470 ms (QTCF lasketaan Friderician kaavalla: QTCF = QT / [RR0.33]))

• Epäillyn lääkkeen aiheuttaman QTCF: n pidentymisen korjaaminen voidaan yrittää tutkijan harkintavaltaa ja vain jos kliinisesti turvallista tehdä niin joko loukkaavan lääkkeen lopettamisen yhteydessä tai siirry toiseen lääkkeeseen, jonka ei tiedetä liittyvän QTCF: n pidentymiseen
• Kannat -oksanlohkon manuaalinen korjaus on sallittu, Huomaa: Sydämen sydämentahdistimet ovat kelvollisia, jos heillä ei ole ollut vääriä tai kliinisesti merkityksellisiä rytmihäiriöitä käytettäessä tahdistinta 9. opiskeluhoito 10. Naispotilas, joka on imettävä tai aikoo imettää tutkimuksen aikana tai yhden viikon kuluessa viimeisen tutkimuslääkkeen 11 jälkeen. Aktiivinen toinen pahanlaatuisuus 12. Kliinisesti merkitsevä aktiivinen imeytymisoireyhtymä, mukaan lukien ohutsuolen kirurginen resektio tai muulla olosuhteilla, jotka todennäköisesti vaikuttavat suun kautta annettavien tutkimuslääkkeiden maha -suolikanavan (GI) imeytymiseen 13. Aktiivinen hepatiitti B- tai C -infektio määritetty seuraavasti:
• Hepatiitti B -virus (HBV): Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAG) tai hepatiitti B-ydinvasta-aine (anti-HBC). Jos anti-HBC-positiivinen pinta-antigeenin negatiivinen, potilaalla on oltava negatiivinen tulos hepatiitti B-DNA: lle ennen tutkimushoidon alkamista. Potilaat, jotka ovat anti-HBC: n positiivisia ja hepatiitti B -polymeraasiketjureaktiopositiivisia, jätetään pois
• Hepatiitti C -virus (HCV): Positiivinen hepatiitti C -vasta -aine. Jos positiivisen hepatiitti C -vasta -ainetulos, potilaalla on oltava negatiivinen tulos hepatiitti C -ribonukleiinihapolle (RNA) ennen tutkimushoidon alkamista. Potilaat, jotka ovat hepatiitti C RNA -positiivisia, jätetään pois 14. Tunnettu aktiivinen sytomegalovirusinfektio Huomaa: Potilaat, joilla on tuntematon tai negatiivinen tila, ovat kelpoisia 15. Todisteet muista kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista olosuhteista (t), mukaan lukien, mutta rajoittumatta, hallitsematon systeeminen infektio (virus, bakteeri, loinen tai sieni) tai muu kliinisesti merkitsevä aktiivinen sairausprosessi, joka tutkijan mielestä voi aiheuttaa riskin. potilaan osallistumiseen. Kroonisten olosuhteiden seulontaa ei vaadita 16. Aktiivinen hallitsematon autoimmuuninen sytopenia (esim. Autoimmuuninen hemolyyttinen anemia, idiopaattinen trombosytopeeninen purupura), jossa uusi terapia otetaan käyttöön, tai samanaikaisesti lääkitys, joka on laajennettu 4 viikkoa ennen rekisteröintiä tarvitaan riittävän veren määrän ylläpitämiseksi. Vakaat kontrolloidut autoimmuuniset sytopenit ovat sallittuja niin kauan kuin vaadittavat veren määrän kriteerit täyttyvät 17. Aikaisempi hoito Pirtobrutinib 18. Potilaat, jotka tarvitsevat terapeuttista antikoagulaatiota varfariinilla tai muulla K -vitamiiniantagonistilla 19. Tunnettu yliherkkyys Pirtobrutinib 20: n komponentille tai apuaineelle. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus määritelty seuraavasti:
• Epävakaa angina tai akuutti sepelvaltimo -oireyhtymä viimeisen 2 kuukauden aikana ennen rekisteröintiä
• Sydäninfarktin historia 3 kuukauden kuluessa ennen rekisteröintiä
• Dokumentoitu vasemman kammion ejektiofraktio millä tahansa menetelmällä ≤ 40% 12 kuukauden aikana ennen rekisteröintiä
• ≥ luokan 3 New York Heart Association Funktionaalinen luokittelu Sydämen vajaatoimintajärjestelmä
• Hallitsematon tai oireellinen rytmihäiriöt 21. Historiasta hallitsemattomien tai oireellisten rytmihäiriöiden historia, mukaan lukien luokka ≥ 3 rytmihäiriöitä aikaisemmassa BTKI: ssä 22. Suurimman verenvuodon historia aikaisemmassa BTKI-huomautuksessa: Suuri verenvuoto määritellään verenvuotoksi, jolla on yksi tai enemmän seuraavista ominaisuuksista: mahdollisesti hengenvaarallinen verenvuoto merkinnöillä tai merkinnöillä hemodynaamisen kompromissin oireet; Verenvuoto, joka liittyy vähintään 20 g/l: n HB -tason laskuun; tai verenvuoto kriittisellä alueella tai elimellä (esim. Retroperitoneaalinen, nivelten sisäinen, sydän-, epiduraali- tai kallonsisäinen verenvuoto tai lihaksensisäinen verenvuoto osasto-oireyhtymällä) 23. Aivohalvauksen tai kallonsisäisen verenvuodon historia 6 kuukauden kuluessa ennen rekisteröintiä 24. Suuri leikkaus 4 viikon kuluessa ennen rekisteröintiä 25. Verenvuotohistoria 26. Nykyinen hoito vahvoilla P-glykoproteiini (P-GP) -inhibiittoreilla