Dinamica clonale della leucemia linfocitica cronica trattata con pirtobrutinib dopo un precedente trattamento con zanubrutinib (PIPOZA)

Criteri di inclusione:

1. Il paziente ha fornito il consenso informato scritto utilizzando le informazioni e il modulo di consenso del paziente PIPOZA (PICF)
2. Diagnosi confermata di CLL secondo i criteri IWCLL 2018, incluso anche CLL con immunofenotipo atipico
3. Precedente terapia sistemica, che deve includere Zanubrutinib come la più recente linea di terapia precedente. I pazienti devono aver ricevuto almeno un ciclo (28 giorni) di Zanubrutinib

4. I pazienti devono avere un'indicazione per il trattamento di seconda o successiva linea nell'opinione dell'investigatore come definito dai criteri IWCLL 2018, tra cui:

   • Laddove l'indicazione originale per il trattamento non si è risolta con la terapia iniziale ed è considerato ragionevole iniziare il trattamento di seconda linea senza aspettare che la progressione della malattia formale si manifesti
   • Laddove il tasso di progressione della malattia è considerato rapido e l'inizio della successiva terapia è considerata accettabile prima della progressione formale in cui vi è un onere sostanziale della malattia persistente
5. Età di 18 anni o più al momento della firma del picf
6. Stato delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) da 0 a 2

7. Deve avere un'adeguata funzione di midollo osseo, come definito di seguito:

   • Conte di neutrofili assoluti> 0,75 × 109/L; Se è noto che il midollo è infiltrato da CLL, il supporto per il fattore stimolante (G-CSF) di granulociti-colonia può essere utilizzato per raggiungere i criteri di ammissibilità
   • Piastrine ≥ 30 × 109/l indipendenti dalle trasfusioni entro 7 giorni prima della valutazione dello screening
   • Emoglobina ≥ 70 g/L indipendente dalle trasfusioni entro 7 giorni prima della valutazione dello screening

8. Normale funzione epatica definita come:

   • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN) o ≤ 3,0 x ULN con coinvolgimento epatico documentato e/o malattia di Gilbert
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <3,0 × ULN o ≤ 5,0 × ULN con coinvolgimento epatico documentato
9. Funzione renale adeguata definita come autorizzazione di creatinina di> 30 ml/minuto calcolata dalla formula Cockroft-Gault o utilizzando tecniche di medicina biochimica o nucleare
10. Capacità di deglutire le compresse
11. I pazienti devono aver avuto un periodo di lavaggio Zanubrutinib di almeno 24 ore prima della data di inizio prevista di PirtoBrutinib nel ciclo 1 del giorno 1
12. Gli eventi avversi correlati al trattamento precedenti devono essersi recuperati al grado ≤ 1 o al basale del pretrattamento ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia periferica di grado 2
13. Le donne di potenziale di gravidanza definite come non postmenopausali per almeno 2 anni o chirurgicamente sterili devono avere un test di gravidanza sierico negativo documentato entro 14 giorni prima del previsto data iniziata di pirtobrutinib nel ciclo 1 del giorno 1

14. Gli uomini con partner di potenziale di gravidanza o donne del potenziale fertile devono concordare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace di controllo delle nascite durante il trattamento dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaco in studio. La donazione di spermatozoi è vietata durante la durata della partecipazione a questo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaco in studio. I metodi accettabili di controllo delle nascite sono:

    • Estrogeni combinati e progestinici contenenti la contraccezione ormonale associata all'inibizione dell'ovulazione somministrata per via orale, intravaginale o transdermicamente
    • Contraccezione ormonale solo progestinica associata all'inibizione dell'ovulazione somministrata per via orale, mediante iniezione o per impianto
    • Dispositivo intrauterino Sistema di rilascio di ormoni intrauterini
    • Occlusione tubale bilaterale
    • Partner vasectomizzato
    • Abstinenza sessuale: considerato un metodo altamente efficace solo se definito come astenersi dal rapporto eterosessuale durante un intero periodo di rischio associato al trattamento dello studio. L'affidabilità delle esigenze di astinenza sessuale sarà valutata in relazione alla durata dello studio e al solito stile di vita del paziente
15. Il paziente comprende lo scopo della sperimentazione e le procedure richieste per la sperimentazione che includono la conformità ai requisiti e alle restrizioni del protocollo elencati nel PICF e in questo protocollo

Criteri di esclusione:

1. La trasformazione di Richter conosciuta o sospetta in diffusione di linfoma a cellule B di grandi dimensioni, leucemia prolinfocitica o linfoma di Hodgkin in qualsiasi momento prima della registrazione
2. Storia conosciuta o sospetta di coinvolgimento del sistema nervoso centrale

3. Storia della terapia a cellule T-cellule allogeniche o autologhe di cellule staminali o del recettore dell'antigene chimerico negli ultimi 60 giorni e/o con uno dei seguenti:

   • Innesto attivo contro malattia ospite
   • Citopenie dal recupero incompleto della conta dei globuli post-trapianto o terapia CAR-T
   • Necessità di terapia anti-cititokine per la tossicità dalla terapia CAR-T; Sintomi residui del grado di neurotossicità> 1 dalla terapia CAR-T
   • Terapia immunosoppressiva in corso
4. Serologia positiva per il virus del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nello screening 5. terapia antitumorale simultanea

6. Uso di ≥ 20 mg di prednisone QD o dose equivalente di steroidi al giorno entro 7 giorni prima della pianificazione di inizio di pirtobrutinib pianificata sul ciclo 1 del giorno. Il vaccino vivi entro 28 giorni prima della registrazione 8. Il prolungamento dell'intervallo QT corretto usando la formula di Frederericia (QTCF)> 470 msec (QTCF viene calcolato usando la formula di Fridericia: QTCF = QT / [RR0.33]))

• La correzione del sospetto prolungamento di QTCF indotto dal farmaco può essere tentata a discrezione dell'investigatore e solo se clinicamente sicuro per farlo con l'interruzione del farmaco offensivo o passare a un altro farmaco non noto per essere associato al prolungamento del QTCF
• È consentita la correzione manuale per il blocco di ramo del pacchetto sottostante Nota: i pazienti con pacemaker sono ammissibili se non hanno una storia di svenimento o aritmie clinicamente rilevanti durante l'utilizzo del pacemaker 9. Femmina paziente in gravidanza o prevede di rimanere incinta entro 1 mese dopo l'ultima dose del trattamento dello studio 10. Femmina paziente che sta allattando o prevede di allattare durante lo studio o entro 1 settimana dopo l'ultima dose di studio di studio 11. Seconda neoplasia attiva 12. Sindrome da malassorbimento attivo clinicamente significativo, inclusa la resezione chirurgica dell'intestino tenue o altre condizioni che potrebbero influire sull'assorbimento gastrointestinale (GI) dei farmaci di studio somministrati orali 13. Infezione da epatite b o c attiva definita come:
• Virus dell'epatite B (HBV): antigene superficiale dell'epatite B positivo (HBSAG) o anticorpo core di epatite B (anti-HBC). Se anti-HBC positivo con antigene superficiale negativo, il paziente dovrà avere un risultato negativo per il DNA dell'epatite B prima dell'inizio della terapia di studio. Verranno esclusi i pazienti che sono anti-HBC positivi e l'epatite B polimerasi a catena positiva
• Virus dell'epatite C (HCV): anticorpo di epatite C positiva. Se il risultato dell'anticorpo dell'epatite C positivo, il paziente dovrà avere un risultato negativo per l'acido ribonucleico dell'epatite C (RNA) prima dell'inizio della terapia di studio. I pazienti che sono l'epatite C RNA positivi saranno esclusi 14. Infezione attiva a attiva del citomegalovirus Nota: i pazienti con uno stato sconosciuto o negativo sono ammissibili 15. Prove di altre condizioni non controllate clinicamente significative tra cui, ma non limitato a, infezione sistemica non controllata (virale, batterica, parassita o fungina) o altri processi di malattia attiva clinicamente significativi che, secondo l'opinione dell'investigatore, possono rappresentare un rischio per la partecipazione del paziente. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto 16. La citopenia autoimmune non controllata attiva (ad es. Anemia emolitica autoimmune, Purpura trombocitopenica idiopatica) in cui viene introdotta una nuova terapia, o farmaci concomitanti aumentati entro le 4 settimane prima della registrazione per mantenere un adeguato conteggio sanguigno. Le citopenie autoimmune controllate stabili sono consentite fintanto che i criteri richiesti del conteggio del sangue sono soddisfatti 17. Trattamento precedente con pirtobrutinib 18. pazienti che richiedono anticoagulazione terapeutica con warfarin o un altro antagonista di vitamina K 19. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente o eccipiente di Pirtobrutinib 20. Malattia cardiovascolare significativa definita come:
• Angina instabile o sindrome coronarica acuta negli ultimi 2 mesi prima della registrazione
• Storia di infarto del miocardio entro 3 mesi prima della registrazione
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra documentata con qualsiasi metodo di ≤ 40% nei 12 mesi precedenti la registrazione
• ≥ grado 3 di classificazione funzionale di insufficienza cardiaca Associazione del cuore di New York
• Aritmie non controllate o sintomatiche 21. Storia di aritmie non controllate o sintomatiche tra cui aritmia di grado ≥ 3 su un precedente BTKI 22. STORIA DI BLEEDING GRANDE su un precedente BTKI Nota: il sanguinamento maggiore è definito come sanguinamento con 1 o più delle seguenti caratteristiche: potenzialmente sanguinamento per la vita con segnali o segni o sintomi di compromesso emodinamico; sanguinamento associato a una diminuzione del livello HB di almeno 20 g/L; o sanguinamento in un'area o un organo critico (ad es. Retroperitoneale, intra-articolare, pericardico, epidurale o intracranico sanguinamento o sanguinamento intramuscolare con sindrome da compartimento) 23. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della registrazione 24. Importante intervento chirurgico entro 4 settimane prima della registrazione 25. Storia della diatesi sanguinante 26. Trattamento attuale con forti inibitori della glicoproteina P (P-GP)