Klonalna dynamika przewlekłej białaczki limfocytowej leczonych pirtobrutynibem po wcześniejszym leczeniu zanubrutynibem (PIPOZA)

Kryteria włączenia:

1. Pacjent wyraził pisemną świadomą zgodę za pomocą informacji o pacjencie Pipoza i formularz zgody (PICF)
2. Potwierdzona diagnoza CLL zgodnie z kryteriami IWCLL 2018, w tym również CLL z nietypowym immunofenotypem
3. Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa, która musi obejmować zanubrutynib jako najnowszą wcześniejszą linię terapii. Pacjenci musieli otrzymywać co najmniej jeden cykl (28 dni) zanubrutynibu

4. Pacjenci muszą mieć wskazówkę do leczenia drugiej lub późniejszej w opinii badacza, zgodnie z definicją kryteriów IWCLL 2018, w tym:

   • Gdzie pierwotne wskazanie do leczenia nie rozstrzygnęło w przypadku początkowej terapii i uzasadnione jest rozpoczęcie leczenia drugiej linii bez oczekiwania na manifestowanie się formalnego postępu choroby
   • Gdzie wskaźnik postępu choroby jest uważany za szybki, a inicjacja późniejszej terapii jest uważana za dopuszczalną przed formalnym postępem
5. Wiek w wieku 18 lat lub starszych w momencie podpisywania PICF
6. Wschodnia Cooperative Oncology Group (ECOG) Status wydajności od 0 do 2

7. Musi mieć odpowiednią funkcję szpiku kostnego, zgodnie z definicją poniżej:

   • Bezwzględna liczba neutrofili> 0,75 × 109/l; Jeśli znany jest szpik infiltrowany przez CLL, wsparcie stymulującego granulocytowo-kolonię (G-CSF) można zastosować do osiągnięcia kryteriów kwalifikowalności
   • Płytki krwi ≥ 30 × 109/l niezależne od transfuzji w ciągu 7 dni przed oceną badań przesiewowych
   • Hemoglobina ≥ 70 g/l niezależna od transfuzji w ciągu 7 dni przed oceną badań przesiewowych

8. Normalna funkcja wątroby zdefiniowana jako:

   • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN) lub ≤ 3,0 x łokci z udokumentowanym zajęciem wątroby i/lub chorobą Gilberta
   • Aminotransferaza alanina (ALT) i asparaginian aminotransferazy (AST) <3,0 × ULN lub ≤ 5,0 × łokci z udokumentowanym zaangażowaniem wątroby
9. Odpowiednia funkcja nerek zdefiniowana jako klirens kreatyniny> 30 ml/minutę obliczony przez formułę Cockroft-gault lub za pomocą technik medycyny biochemicznej lub nuklearnej
10. Możliwość przełknięcia tabletek
11. Pacjenci musieli mieć okres wymywania zanubrutynibu wynoszący co najmniej 24 godziny przed planowaną datą rozpoczęcia pirtobrutynibu w cyklu 1 dnia 1
12. Wcześniejsze zdarzenia niepożądane związane z leczeniem musiały odzyskać do klasy ≤ 1 lub wstępną obróbkę, z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej stopnia 2
13. Kobiety o potencjale dziecięcej zdefiniowane jako nie menopauzalne przez co najmniej 2 lata lub chirurgicznie sterylne muszą mieć ujemny test ciąż

14. Mężczyźni z partnerami potencjału dzieci lub kobietami o potencjale dzieci muszą zgodzić się na wykorzystanie wysoce skutecznej metody antykoncepcyjnej kontroli urodzeń podczas leczenia badawczego i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Dawanie nasienia jest zabronione podczas czasu uczestnictwa w tym badaniu i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce badania badanego. Dopuszczalne metody kontroli urodzeń to:

    • Połączony estrogen i progestyna zawierająca hormonalną antykoncepcję związaną z hamowaniem owulacji podawanej doustnie, dożylnie lub przezostrożno
    • Hormonalna antykoncepcja tylko progestyna związana z hamowaniem owulacji podanej doustnie, przez wstrzyknięcie lub implant
    • Urządzenie wewnątrzmaciczne wewnątrzmaciczne system hormonu
    • Dwustronna niedrożność jajowa
    • Partner wazektomizowany
    • Abstynencja seksualna: uważana za wysoce skuteczną metodę tylko jeśli jest zdefiniowana jako powstrzymanie się od heteroseksualnego stosunku podczas całego okresu ryzyka związanego z badanym leczeniem. Wiarygodność potrzeb abstynencji seksualnych zostanie oceniona w odniesieniu do czasu trwania badania i zwykłego stylu życia pacjenta
15. Pacjent rozumie cel badania i procedury wymagane dla badania, które obejmują zgodność z wymaganiami i ograniczeniami protokołu wymienionymi w PICF i w tym protokole

Kryteria wykluczenia:

1. Znana lub podejrzana transformacja Richtera do rozproszonego chłoniaka z komórek B, białaczką prolymfocytową lub chłoniaka Hodgkina w dowolnym momencie przed rejestracją
2. Znana lub podejrzana historia zaangażowania ośrodkowego układu nerwowego

3. Historia allogenicznego lub autologicznego przeszczepu komórek macierzystych lub chimerycznej terapii receptora antygenowego (CAR-T) w ciągu ostatnich 60 dni i/lub z dowolnym z poniższych:

   • Aktywny przeszczep kontra choroba gospodarza
   • Cytopenii z niepełnej liczby odzyskiwania komórek krwinek po przeszczepie lub terapii CAR-T
   • Potrzeba terapii przeciw cytokinom toksyczności z terapii CAR-T; Resztkowe objawy neurotoksyczności stopnia> 1 z terapii CAR-T
   • Trwająca terapia immunosupresyjna
4. Pozytywna serologia testu ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) w badaniu przesiewowym 5. Równolegle przeciwnowotworowe

Or Na żywo szczepionka w ciągu 28 dni przed rejestracją 8. Wydłużenie skorygowanego odstępu QT przy użyciu wzoru Fredericia (QTCF)> 470 MSEC (QTCF jest obliczane przy użyciu wzoru Fridericia: qtcf = qt / [RR0.33])

• Korekcję podejrzanego leku wywołanego przedłużeniem QTCF można podjąć według uznania badacza i tylko wtedy, gdy jest to klinicznie bezpieczne z powodu przerwania obrażającego leku lub przejścia na inny lek nieznany z wydłużeniem QTCF
• Dozwolona jest ręczna korekta podstawowego bloku gałęzi wiązki: Pacjenci z rozrusznikami serca kwalifikują się, jeśli nie mają w historii omdlenia lub klinicznie istotnych arytmii podczas korzystania z stymulatora 9. Samica, która jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę w ciągu 1 miesiąca po ostatniej dawce badania leczenia 10. Samica, która jest karmiona lub planuje karmienie piersią podczas badania lub w ciągu 1 tygodnia po ostatniej dawce leku badanego 11. Aktywne drugie nowotworu 12. Klinicznie istotne aktywne zespoł MABSORPTIONE, w tym chirurgiczna resekcja jelita cienkiego lub innych stanów, które mogą wpływać na wchłanianie żołądkowo -jelit (GI) doustnych badanych leków 13. Aktywne zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C zdefiniowane jako:
• Wirus wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV): Antigen powierzchniowy obowiązywania wątrobowego zapalenia wątroby typu B (HBSAG) lub przeciwciało rdzenia w zapaleniu wątroby typu B (anty-HBC). Jeśli antygen przeciw HBC z antygenem powierzchniowym ujemnym, pacjent będzie musiał uzyskać negatywny wynik dla DNA zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem terapii badawczej. Pacjenci, którzy są dodatnimi przeciw HBC i zapalenia wątroby typu B reakcja łańcuchowa Pozytywna zostaną wykluczeni
• Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV): dodatnie przeciwciało zapalenia wątroby typu C. Jeśli wyniesie dodatnie przeciwciało zapalenia wątroby typu C, pacjent będzie musiał uzyskać negatywny wynik w przypadku zapalenia wątroby typu rybonukleinowego (RNA) przed rozpoczęciem leczenia badawczego. Pacjenci, którzy są zapaleniem wątroby typu R RNA, zostaną wykluczeni 14. Znane aktywne zakażenie cytomegalowirusa Uwaga: Pacjenci o nieznanym lub negatywnym statusie są kwalifikujący się 15. Dowody innych klinicznie niekontrolowanych stanów, w tym między innymi, niekontrolowanej infekcji ogólnoustrojowej (wirusowe, bakteryjne, pasożytnicze lub grzybowe) lub inne klinicznie istotne aktywne proces chorobowy, który, zdaniem badacza, może stanowić ryzyko. do uczestnictwa pacjenta. Badanie przesiewowe pod kątem warunków przewlekłych nie jest wymagane 16. Aktywna niekontrolowana autoimmunologiczna cytopenia (np. Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, idiopatyczna purpura trombocytopeniczna), w której wprowadzono nową terapię, lub wymagane jest jednocześnie eskalacyjne leki w ciągu 4 tygodni przed rejestracją w celu zachowania odpowiedniej liczby krwi. Stabilne kontrolowane autoimmunologiczne cytopenije są dozwolone tak długo, jak wymagane są kryteria liczby krwi, spełnione 17. Wcześniejsze leczenie Pirtobrutynibem 18. Pacjenci wymagający terapeutycznego antykoagulacji warfaryną lub innym antagonistą witaminy K 19. Znana nadwrażliwość na dowolny składnik lub substancja skliszka Pirtobrutynib 20. Znacząca choroba sercowo -naczyniowa zdefiniowana jako:
• Niestabilna dławica piersiowa lub ostry zespół wieńcowy w ciągu ostatnich 2 miesięcy przed rejestracją
• Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją
• Udokumentowana frakcja wyrzutowa lewej komory dowolną metodą ≤ 40% w 12 miesiącach przed rejestracją
• ≥ Klasa 3 Nowojorski stowarzyszenie serca System klasyfikacji niewydolności serca
• Niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu 21. Historia niekontrolowanych lub objawowych zaburzeń rytmu, w tym arytmii stopnia ≥ 3 na poprzednim BTKI 22. Historia głównego krwawienia na wcześniejszym BTKI Uwaga: Główne krwawienie definiuje się jako krwawienie z 1 lub więcej z następujących cech: potencjalnie zagrażające życiu krwawienie ze znakami lub objawy kompromisu hemodynamicznego; Krwawienie związane ze spadkiem poziomu HB o co najmniej 20 g/l; lub krwawienie w krytycznym obszarze lub narządach (np. Zatrudnione, śródwalcierowe, osierdziowe, zewnątrzoponowe lub śródczaszkowe krwawienie lub krwawienie domięśniowe z zespołem przedziału) 23. Historia udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją 24. Główna operacja w ciągu 4 tygodni przed rejestracją 25. Historia krwawienia skierowania 26. Obecne leczenie silnymi inhibitorami p-glikoproteinami (P-GP)