Klonální dynamika chronické lymfocytární leukémie léčená pirtobrutinibem po předchozí léčbě zanubrutinibem (PIPOZA)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient poskytl písemný informovaný souhlas pomocí formuláře pro informace o pacientech a souhlasu Pipoza (PICF)
2. Potvrzená diagnóza CLL podle kritérií IWCLL 2018, včetně CLL s atypickým imunofenotypem
3. Předchozí systémová terapie, která musí zahrnovat zanubrutinib jako poslední předchozí linii terapie. Pacienti museli dostávat alespoň jeden cyklus (28 dní) zanubrutinibu

4. Pacienti musí mít indikaci pro léčbu druhé nebo následné linie podle názoru vyšetřovatele, jak je definováno podle kritérií IWCLL 2018, včetně:

   • Tam, kde původní indikace léčby nevyřešila počáteční terapii a je považováno za rozumné zahájit léčbu druhé linie, aniž by se čekala na progresi formálního onemocnění
   • Tam, kde je míra progrese onemocnění považována za rychlou a zahájení následné terapie je považováno za přijatelné před formální progresí, kde je podstatná přetrvávající zatížení nemoci
5. Věk 18 let nebo starší v době podpisu PICF
6. Výkonnost ve výkonu východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG)

7. Musí mít dostatečnou funkci kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Absolutní počet neutrofilů> 0,75 × 109/l; Pokud je známo, že je dřeně infiltrována CLL, může být k dosažení kritérií způsobilosti použita podpora stimulačního faktoru granulocytů (G-CSF)
   • Destičky ≥ 30 × 109/l Nezávisle na transfuzích do 7 dnů před posouzením screeningu
   • Hemoglobin ≥ 70 g/l Nezávisle na transfuzích do 7 dnů před posouzením screeningu

8. Normální jaterní funkce definovaná jako:

   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálního (ULN) nebo ≤ 3,0 x ULN s dokumentovaným postižením jater a/nebo Gilbertovou chorobou
   • Alanine aminotransferáza (ALT) a aspartát aminotransferáza (AST) <3,0 × Uln nebo ≤ 5,0 × Uln s dokumentovaným postižením jater
9. Přiměřená funkce ledvin definovaná jako clearance kreatininu> 30 ml/minuta vypočtená vzorem Cockroft-Gault nebo pomocí technik biochemické nebo jaderné medicíny
10. Schopnost spolknout tablety
11. Pacienti museli mít období vymývání zanubrutinibu nejméně 24 hodin před plánovaným datem zahájení pirtobrutinibu v den 1 den 1
12. Nepříznivé účinky související s předchozím léčbou se musí zotavit do stupně ≤ 1 nebo předběžného ošetření, s výjimkou alopecie a periferní neuropatie stupně 2
13. Ženy porodu definované jako nepostmenopauzální po dobu nejméně 2 let nebo chirurgicky sterilní musí mít negativní test těhotenství v séru dokumentovaný do 14 dnů před plánovaným datem pirtobrutinibu v den 1 den 1 den 1

14. Muži s partnery porodu nebo ženy s plodným potenciálem musí souhlasit s použitím vysoce účinné antikoncepční metody antikoncepce během studijní léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studijního léčiva. Dárcovství spermií je zakázáno po dobu trvání účasti v této studii a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijního léčiva. Přijatelné metody antikoncepce jsou:

    • Kombinovaný estrogen a progestin obsahující hormonální antikoncepci spojenou s inhibicí ovulace podávané orálně, intravaginálně nebo transdermálně
    • Hormonální antikoncepce pouze progestin spojená s inhibicí ovulace podávané ústně, injekcí nebo implantátem
    • Intrauterinní zařízení intrauterinní hormony uvolňující systém
    • Bilaterální tubulární okluze
    • Vasektomizovaný partner
    • Sexuální abstinence: považována za vysoce účinnou metodu, pouze pokud je definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celém období rizika spojeného s léčbou studie. Spolehlivost potřeb sexuální abstinence bude vyhodnocena ve vztahu k trvání studie a k obvyklému životnímu stylu pacienta
15. Pacient chápe účel pokusů a postupů požadovaných pro pokus, který zahrnuje dodržování požadavků na protokol a omezení uvedená v PICF a v tomto protokolu

Kritéria pro vyloučení:

1. Známá nebo podezřelá Richterova transformace na difúzi velkého lymfomu B-buněk, prolamfocytární leukémie nebo Hodgkinův lymfom kdykoli před registrací
2. Známá nebo podezřelá historie zapojení centrálního nervového systému

3. Historie alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk nebo chimérického antigenového receptorového receptoru T-buněk (CAR-T) během posledních 60 dnů a/nebo s některým z následujících:

   • Aktivní štěp versus onemocnění hostitele
   • Cytopenie z neúplného počtu krevních buněk po transplantaci nebo terapii CAR-T
   • Potřeba terapie anti-cytokiny pro toxicitu z terapie CAR-T; Zbytkové příznaky stupně neurotoxicity> 1 z terapie CAR-T
   • Probíhající imunosupresivní terapie
4. Pozitivní sérologie pro virus viru lidské imunodeficience (HIV) při screeningu 5. Souběžná protirakovinová terapie

6. Použití ≥ 20 mg prednisonu QD nebo ekvivalentní dávky steroidu denně do 7 dnů před plánovaným datem začátku pirtobrutinibu v den 1. Živá vakcína do 28 dnů před registrací 8. Prodloužení korigovaného QT intervalu pomocí vzorce Fredericia (QTCF)> 470 ms (QTCF se počítá pomocí vzorce Fridecia: QTCF = Qt / [RR0.33]))))))))))))))

• Korekce podezření na prodloužení qtcf vyvolané lékem lze pokusit o uvážení vyšetřovatele a pouze pokud tak bezpečně bezpečně učinit s přerušením trestného činu léku nebo přepnutí na jiný lék, o kterém je známo, že je spojeno s prodloužením QTCF
• Je povolena ruční korekce pro podkladový blok pobočky svazku Poznámka: Pacienti s kardiostimulátory jsou způsobilí, pokud nemají žádnou historii mdloby nebo klinicky relevantní arytmie při používání kardiostimulátoru 9. Pacientka, která je těhotná nebo plánuje otěhotnět do 1 měsíce po poslední dávce studijní léčby 10. Pacientka, která kojí nebo plánuje kojit během studie nebo do 1 týdne po poslední dávce studijního léčiva 11. Aktivní druhá malignita 12. Klinicky významný syndrom aktivní malabsorpce včetně chirurgické resekce tenkého střeva nebo jiného stavu, který pravděpodobně ovlivní gastrointestinální (GI) absorpci perorálních spravovaných studijních léčiv 13. Aktivní infekce hepatitidy B nebo C definovaná jako:
• Virus hepatitidy B (HBV): Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBSAG) nebo jádro protilátky hepatitidy B (Anti-HBC). Pokud bude anti-HBC pozitivní s negativním povrchovým antigenem, bude mít pacient před zahájením studijní terapie negativní výsledek pro DNA hepatitidy B. Pacienti, kteří jsou pozitivní na anti-HBC a polymerázová řetězová reakce hepatitidy B, budou vyloučeny
• Virus hepatitidy C (HCV): pozitivní protilátka hepatitidy C. Pokud je výsledkem protilátky s pozitivní protilátkou hepatitidy C, bude mít pacient před zahájením studijní terapie negativní výsledek kyseliny ribonukleové hepatitidy C (RNA). Pacienti, kteří jsou pozitivní na hepatitidu C RNA, budou vyloučeni 14. Známá aktivní infekce cytomegaloviru Poznámka: Pacienti s neznámým nebo negativním stavem jsou způsobilí 15. Důkazy o jiných klinicky významných nekontrolovaných podmínkách (podmínkách), včetně nekontrolované systémové infekce (nekontrolované systémové infekce (virová, bakteriální, parazitní nebo houba) nebo jiná klinicky významný proces aktivního onemocnění, který může podle názoru vyšetřovatele představovat riziko pro účast pacienta. Screening na chronické stavy není vyžadován 16. Aktivní nekontrolovaná autoimunitní cytopenie (např. Autoimunitní hemolytická anémie, idiopatická trombocytopenická purpura), kde je zavedena nová terapie, nebo se do 4 týdnů před registrací vyžaduje, aby se udržovala přiměřená krevní počet. Stabilní kontrolované autoimunitní cytopenie jsou povoleny, pokud to vyžadují kritéria krevního počtu 17. Předchozí léčba pirtobrutinibem 18. Pacienti vyžadující terapeutickou antikoagulaci warfarinem nebo jiným antagonistou vitaminu K 19. Známá přecitlivělost na jakoukoli složku nebo pomocnou látku pirtobrutinibu 20. Významné kardiovaskulární onemocnění definované jako:
• Nestabilní angina nebo akutní koronární syndrom během posledních 2 měsíců před registrací
• Historie infarktu myokardu do 3 měsíců před registrací
• Zdokumentovaná ejekční zlomek levé komory jakoukoli metodou ≤ 40% za 12 měsíců před registrací
• ≥ Funkční klasifikační systém srdečního selhání v New Yorku Asociace
• Nekontrolované nebo symptomatické arytmie 21. Historie nekontrolovaných nebo symptomatických arytmií včetně stupně ≥ 3 arytmie na předchozí BTKI 22. Historie hlavního krvácení na předchozí BTKI Poznámka: Hlavní krvácení je definováno jako krvácení, které má 1 nebo více z následujících rysů: potenciálně život ohrožující krvácení nebo příznaky hemodynamického kompromisu; krvácení spojené se snížením hladiny Hb nejméně 20 g/l; nebo krvácení do kritické oblasti nebo orgánu (např. Retroperitoneální, intraartikulární, perikardiální, epidurální nebo intrakraniální krvácení nebo intramuskulární krvácení se syndromem kompartmentu) 23. Historie mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před registrací 24. Hlavní operace do 4 týdnů před registrací 25. Historie krvácení diatéza 26. Současná léčba silnými inhibitory P-glykoproteinu (P-gp)