Klonal dynamik af kronisk lymfocytisk leukæmi behandlet med pirtobrutinib efter tidligere behandling med zannubrutinib (PIPOZA)

Inkluderingskriterier:

1. Patienten har givet skriftligt informeret samtykke ved hjælp af Pipoza -patientoplysninger og samtykkeformular (PICF)
2. Bekræftet diagnose af CLL i henhold til IWCLL 2018 -kriterier, også inklusive CLL med atypisk immunophenotype
3. Tidligere systemisk terapi, som skal omfatte zannubrutinib som den seneste forudgående terapi. Patienter skal have modtaget mindst en cyklus (28 dage) af zanubrutinib

4. Patienter skal have en indikation for anden- eller efterfølgende linjebehandling i mening fra efterforskeren som defineret af IWCLL 2018-kriterier, herunder:

   • Hvor den oprindelige indikation for behandling ikke har løst med indledende terapi, og det anses for rimeligt at indlede andenliniebehandling uden at vente på, at formel sygdomsprogression skal manifestere sig
   • Hvor hastigheden af ​​sygdomsprogression betragtes som hurtig, og påbegyndelse af efterfølgende terapi betragtes som acceptabel før formel progression, hvor der er betydelig vedvarende sygdomsbelastning
5. Alder 18 år eller ældre på tidspunktet for underskrivelsen af ​​PICF
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status for 0 til 2

7. Skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

   • Absolut neutrofil tælling> 0,75 × 109/L; Hvis det er kendt, at marv er infiltreret af CLL, kan Granulocyt-Colony Stimulating Factor (G-CSF) support bruges til at opnå kriterier for støtteberettigelse
   • Blodplader ≥ 30 × 109/L uafhængigt af transfusioner inden for 7 dage før screeningsvurderingen
   • Hemoglobin ≥ 70 g/l uafhængigt af transfusioner inden for 7 dage før screeningsvurderingen

8. Normal leverfunktion defineret som:

   • Total Bilirubin ≤ 1,5 × øvre grænse for normal (ULN) eller ≤ 3,0 x uln med dokumenteret leverinddragelse og/eller Gilberts sygdom
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <3,0 × ULN eller ≤ 5,0 × ULN med dokumenteret leverinddragelse
9. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som kreatininklarering på> 30 ml/minut beregnet ved cockroft-gault-formel eller ved hjælp af biokemiske eller nuklearmedicinske teknikker
10. Evne til at sluge tabletter
11. Patienter skal have haft en zanubrutinib -udvaskningsperiode på mindst 24 timer før den planlagte startdato for pirtobrutinib på dag 1 -cyklus 1
12. Tidligere behandlingsrelaterede bivirkninger skal have komme
13. Kvinder af fødedygtige potentiale defineret som ikke postmenopausal i mindst 2 år eller kirurgisk steril skal have en negativ serum graviditetstest dokumenteret inden for 14 dage før planlagt startede dato for pirtobrutinib på dag 1 -cyklus 1

14. Mænd med partnere med fødedygtige potentiale eller kvinder i fødedygtige potentiale skal være enige om at bruge en meget effektiv præventionsmetode til fødselsbekæmpelse under undersøgelsesbehandling og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af studiemedicin. Sæddonation er forbudt under deltagelsen i denne undersøgelse og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Acceptable metoder til fødselsbekæmpelse er:

    • Kombineret østrogen og progestin indeholdende hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning givet oralt, intravaginalt eller transdermalt
    • Progestin-kun hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning givet oralt, ved injektion eller ved implantat
    • Intrauterin enhed intrauterin hormonfrigivende system
    • Bilateral tubal okklusion
    • Vasektomiseret partner
    • Seksuel afholdenhed: betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis de defineres som at afstå fra heteroseksuelt samleje i en hel periode med risiko forbundet med undersøgelsesbehandlingen. Pålideligheden af ​​seksuelle afholdenhedsbehov vil blive evalueret i forhold til undersøgelsens varighed og den sædvanlige livsstil for patienten
15. Patienten forstår formålet med den prøve og procedurer, der kræves til forsøget, der inkluderer overholdelse af protokollens krav og begrænsninger, der er anført i PICF og i denne protokol

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt eller mistanke
2. Kendt eller mistænkt historie om inddragelse af centralnervesystemet

3. Historie om allogen eller autolog stamcelletransplantation eller kimær antigenreceptor T-celle (CAR-T) terapi inden for de sidste 60 dage og/eller med et af følgende:

   • Aktiv transplantat versus værtssygdom
   • Cytopenias fra ufuldstændige genvinding af blodlegemer post-transplantation eller bil-T-terapi
   • Behov for anti-cytokinbehandling til toksicitet fra CAR-T-terapi; Restsymptomer på neurotoksicitetskvalitet> 1 fra CAR-T-terapi
   • Løbende immunsuppressiv terapi
4. Positiv serologi til human immundefektvirus (HIV) -test i screening 5. Samtidig anticancerterapi

6. Anvendelse af ≥ 20 mg prednison QD eller tilsvarende dosis af steroid pr. Dag inden for 7 dage før den planlagte pirtobrutinib startdato på dag 1 -cyklus 1. patienter er muligvis ikke på prednison af nogen dosis, der er beregnet til antineoplastisk anvendelse 7. Vaccination med en Levende vaccine inden for 28 dage før registrering 8. forlængelse af det korrigerede QT -interval ved hjælp af Fredericia -formlen (QTCF)> 470 msek (QTCF beregnes ved hjælp af Fridericias formel: QTCF = QT / [RR0.33])

• Korrektion af mistænkt lægemiddelinduceret QTCF -forlængelse kan forsøges efter efterforskerens skøn, og kun hvis klinisk sikkert at gøre det med enten seponering af det fornærmende stof eller skifte til et andet lægemiddel, der ikke er kendt for at være forbundet med QTCF -forlængelse
• Manuel korrektion for underliggende bundtgrenblok er tilladt Bemærk: Patienter med pacemakere er berettigede, hvis de ikke har nogen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier, mens de bruger Pacemaker 9. Kvindelig patient, der er gravid eller planlægger at blive gravid inden for 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling 10. Kvindelig patient, der er ammende eller planlægger at amme under undersøgelsen eller inden for 1 uge efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin 11. Aktiv anden malignitet 12. Klinisk signifikant aktiv malabsorptionssyndrom inklusive kirurgisk resektion af tyndtarmen eller anden tilstand, der sandsynligvis vil påvirke gastrointestinal (GI) absorption af de orale administrerede undersøgelsesmedicin 13. Aktiv hepatitis B- eller C -infektion defineret som:
• Hepatitis B-virus (HBV): positiv hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B-kerneantistof (anti-HBC). Hvis anti-HBC-positivt med overfladeantigen negativt, skal patienten have et negativt resultat for hepatitis B DNA før start af studiebehandlingen. Patienter, der er anti-HBC-positive og hepatitis B-polymerasekædereaktion positivt vil blive udelukket
• Hepatitis C -virus (HCV): positivt hepatitis C -antistof. Hvis positivt hepatitis C -antistofresultat, skal patienten have et negativt resultat for hepatitis C ribonukleinsyre (RNA) før start af studieterapi. Patienter, der er hepatitis C RNA -positiv, vil blive udelukket 14. Kendt aktiv cytomegalovirusinfektion Bemærk: Patienter med en ukendt eller negativ status er berettigede 15. Bevis for andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstande (er), herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret systemisk infektion (viral, bakteriel, parasit eller svampe) eller anden klinisk signifikant aktiv sygdomsproces, der efter efterforskerens mening udgør en risiko til patientens deltagelse. Screening for kroniske tilstande er ikke påkrævet 16. Aktiv ukontrolleret auto-immun cytopeni (f.eks. Autoimmun haemolytisk anæmi, idiopatisk thrombocytopenisk purpura), hvor ny terapi introduceres, eller samtidig medicin, der eskaleres inden for de 4 uger inden registreringen er påkrævet for at opretholde de tilstrækkelige blodtællinger. Stabile kontrollerede autoimmuncytopenier er tilladt, så længe krævede kriterier for blodantal er opfyldt 17. Tidligere behandling med pirtobrutinib 18. Patienter, der kræver terapeutisk antikoagulation med warfarin eller en anden vitamin K -antagonist 19. Kendt overfølsomhed over for enhver komponent eller excipient af pirtobrutinib 20. Betydelig hjerte -kar -sygdom defineret som:
• Ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for de sidste 2 måneder før registrering
• Historie om myokardieinfarkt inden for 3 måneder før registrering
• Dokumenteret venstre ventrikulær ejektionsfraktion ved enhver metode på ≤ 40% i de 12 måneder før registrering
• ≥ Grad 3 New York Heart Association Funktionelt klassificeringssystem af hjertesvigt
• Ukontrollerede eller symptomatiske arytmier 21. Historie om ukontrollerede eller symptomatiske arytmier inklusive grad ≥ 3 arytmi på en tidligere Btki 22. Historie om større blødning på en tidligere BTKI Bemærk: Major blødning er defineret som blødning med 1 eller flere af følgende funktioner: potentielt livstruende blødning med tegn eller symptomer på hæmodynamisk kompromis; Blødning forbundet med et fald i Hb -niveauet på mindst 20 g/l; eller blødning i et kritisk område eller organ (f.eks. Retroperitoneal, intraartikulær, perikardial, epidural eller intrakraniel blødning eller intramuskulær blødning med rumsyndrom) 23. Historie om slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før registrering 24. Større kirurgi inden for 4 uger før registrering 25. Historie om blødning af diatese 26. Aktuel behandling med stærkt P-glycoprotein (P-gp) hæmmere