Dinámica clonal de leucemia linfocítica crónica tratada con piRTobrutinib después del tratamiento previo con zanubrutinib (PIPOZA)

Criterios de inclusión:

1. El paciente ha proporcionado consentimiento informado por escrito utilizando la información del paciente y el formulario de consentimiento (PICF)
2. Diagnóstico confirmado de CLL según los criterios de IWCLL 2018, que también incluye CLL con inmunofenotipo atípico
3. Terapia sistémica previa, que debe incluir zanubrutinib como la línea anterior de terapia más reciente. Los pacientes deben haber recibido al menos un ciclo (28 días) de zanubrutinib

4. Los pacientes deben tener una indicación para el tratamiento de segunda o posterior línea en opinión del investigador según lo definido por los criterios de IWCLL 2018, que incluyen:

   • Cuando la indicación original para el tratamiento no se ha resuelto con la terapia inicial y se considera razonable iniciar un tratamiento de segunda línea sin esperar a que se manifieste la progresión formal de la enfermedad
   • Donde la tasa de progresión de la enfermedad se considera rápida, y el inicio de la terapia posterior se considera aceptable antes de la progresión formal donde existe una carga sustancial de enfermedad persistente
5. 18 años de edad o más al momento de firmar el PICF
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Estado de rendimiento de 0 a 2

7. Debe tener una función adecuada de médula ósea, como se define a continuación:

   • Recuento absoluto de neutrófilos> 0.75 × 109/L; Si se sabe que la médula está infiltrada por CLL, el soporte de factor de estimulación de colonia de granulocitos (G-CSF) puede usarse para lograr criterios de elegibilidad
   • Plaquetas ≥ 30 × 109/L independientes de las transfusiones dentro de los 7 días previos a la evaluación de la detección
   • Hemoglobina ≥ 70 g/L independiente de las transfusiones dentro de los 7 días previos a la evaluación de la detección

8. Función hepática normal definida como:

   • Bilirrubina total ≤ 1.5 × límite superior de la normalidad (ULN) o ≤ 3.0 x Uln con afectación del hígado documentado y/o enfermedad de Gilbert
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <3.0 × Uln o ≤ 5.0 × Uln con afectación del hígado documentado
9. Función renal adecuada definida como espacio libre de creatinina de> 30 ml/minuto calculado por Cockroft-Gault o utilizando técnicas de medicina bioquímica o nuclear
10. Capacidad para tragar tabletas
11. Los pacientes deben haber tenido un período de lavado de zanubrutinib de al menos 24 horas antes de la fecha de inicio planificada de PirtoBrutinib en el día 1 Ciclo 1
12. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento previos deben haberse recuperado en el grado ≤ 1 o la línea de base previa al pretratamiento, con la excepción de la alopecia y la neuropatía periférica de grado 2
13. Las mujeres de potencial de maternidad definida como no posmenopáusica durante al menos 2 años o quirúrgicamente estéril deben tener una prueba de embarazo en suero negativa documentada dentro de los 14 días previos a la fecha de inicio planeado de piRtoBrutinib en el día 1 Ciclo 1 1

14. Los hombres con parejas de potencial de maternidad o mujeres de potencial de maternidad deben acordar utilizar un método anticonceptivo altamente efectivo de control de la natalidad durante el tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. La donación de esperma está prohibida durante la duración de la participación en este estudio y durante 6 meses después de la última dosis de fármaco de estudio. Los métodos aceptables de control de la natalidad son:

    • Estrógeno combinado y progestina que contiene anticoncepción hormonal asociada con la inhibición de la ovulación administrada por vía oral, intravaginal o transdérmica
    • La anticoncepción hormonal solo por progestina asociada con la inhibición de la ovulación administrada por vía oral, por inyección o por implante
    • Sistema de liberación de hormonas intrauterinas del dispositivo intrauterino
    • Oclusión de tubales bilateral
    • Socio vasectomizado
    • Abstinencia sexual: considerado un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de las relaciones sexuales heterosexuales durante un período completo de riesgo asociado con el tratamiento del estudio. La confiabilidad de las necesidades de abstinencia sexual se evaluará en relación con la duración del estudio y con el estilo de vida habitual del paciente
15. El paciente comprende el propósito del ensayo y los procedimientos requeridos para el ensayo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones de protocolo enumerados en el PICF y en este protocolo

Criterios de exclusión:

1. La transformación conocida o sospechada de Richter para difundir el linfoma de células B grandes, la leucemia prolinfocítica o el linfoma de Hodgkin en cualquier momento antes del registro
2. Antecedentes conocidos o sospechosos de participación del sistema nervioso central

3. Historia de trasplante de células madre alogénicas o autólogas o terapia de células T del receptor de antígeno quimérico (CAR-T) en los últimos 60 días y/o con cualquiera de los siguientes:

   • Injerto activo versus enfermedad del huésped
   • Citopenias del recuento de glóbulos de sangre incompleta recuperación posterior al trasplante o terapia CAR-T
   • Necesidad de terapia anti-citocina para la toxicidad de la terapia CAR-T; Síntomas residuales de neurotoxicidad Grado> 1 de la terapia CAR-T
   • Terapia inmunosupresora en curso
4. Prueba de serus de serus de inmunodeficiencia humana (VIH) en la detección 5. Terapia anticancerígena concurrente

6. Uso de ≥ 20 mg de prednisona QD o dosis equivalente de esteroides por día dentro de los 7 días previos a la fecha de inicio de PirtoBrutinib planificada en el día 1 Ciclo 1. Vacuna viva dentro de los 28 días previos al registro 8. Prolongación del intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fredericia (QTCF)> 470 ms (QTCF se calcula utilizando la fórmula de Fridericia: QTCF = QT / [RR0.33]))

• La corrección de la prolongación de QTCF inducida por el fármaco puede intentarse a discreción del investigador y solo si es clínicamente seguro hacerlo con la interrupción del fármaco ofensivo o el cambio a otro medicamento que no se sabe que está asociado con la prolongación de QTCF
• Se permite la corrección manual para el bloqueo subyacente de la rama del haz Nota: Los pacientes con marcapasos son elegibles si no tienen antecedentes de desmayo o arritmias clínicamente relevantes mientras usan el marcapas del tratamiento del estudio 10. Paciente femenina que está lactando o planea amamantar durante el estudio o dentro de 1 semana después de la última dosis del medicamento del estudio 11. Segunda malignidad activa 12. Síndrome de malabsorción activa clínicamente significativa que incluye la resección quirúrgica del intestino delgado u otra condición que probablemente afecte la absorción gastrointestinal (IG) de los medicamentos de estudio administrados orales 13. Infección activa de hepatitis B o C definida como:
• Virus de hepatitis B (VHB): antígeno superficial de hepatitis B positivo (HBSAG) o anticuerpo de núcleo de hepatitis B (anti-HBC). Si anti-HBC positivo con antígeno superficial negativo, el paciente deberá tener un resultado negativo para el ADN de la hepatitis B antes del inicio de la terapia del estudio. Los pacientes con positivo anti-HBC y la reacción en cadena de la polimerasa de la hepatitis B se excluirán positivas
• Virus de hepatitis C (VHC): anticuerpo positivo de hepatitis C. Si se produce un anticuerpo positivo de la hepatitis C, el paciente deberá tener un resultado negativo para el ácido ribonucleico (ARN) de hepatitis C antes del inicio de la terapia del estudio. Los pacientes con ARN de hepatitis C positivos serán excluidos 14. Nota de infección de citomegalovirus activa conocida: Los pacientes con un estado desconocido o negativo son elegibles 15. Evidencia de otras afecciones no controladas clínicamente significativas que incluyen, entre otros, infección sistémica no controlada (viral, bacteriano, parasitario o fúngico) u otro proceso de enfermedad activa clínicamente significativa que, en opinión del investigador, puede representar un riesgo de riesgo para la participación del paciente. No se requiere la detección de condiciones crónicas 16. La citopenia autoinmune no controlada activa (por ejemplo, anemia hemolítica autoinmune, punta trombocitopénica idiopática) cuando se introduce una nueva terapia, o se requiere una medicación concomitante que se intensifica dentro de las 4 semanas previas al registro para mantener los recuentos de sangre adecuados. Las citopenias autoinmunes controladas estables se permiten siempre que se cumplan los criterios de conteo sanguíneo requeridos 17. Tratamiento previo con piRtoBrutinib 18. pacientes que requieren anticoagulación terapéutica con warfarina u otro antagonista de vitamina K 19. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente o excipiente de PirtoBrutinib 20. Enfermedad cardiovascular significativa definida como:
• Angina inestable o síndrome coronario agudo en los últimos 2 meses antes del registro
• Historia del infarto de miocardio dentro de los 3 meses previos al registro
• Fracción de eyección ventricular izquierda documentada por cualquier método de ≤ 40% en los 12 meses anteriores al registro
• ≥ Grado 3 El sistema de clasificación funcional de la Asociación Corazón de Nueva York de insuficiencia cardíaca
• Arritmias no controladas o sintomáticas 21. Historia de arritmias no controladas o sintomáticas que incluye un grado ≥ 3 arritmia en un BTKI anterior 22. Historia de sangrado mayor en una nota de BTKI anterior: el sangrado mayor se define como hemorragia que tiene 1 o más de las siguientes características: Potencialmente homenaje a la vida con letreros o signo o o síntomas de compromiso hemodinámico; sangrado asociado con una disminución en el nivel de Hb de al menos 20 g/L; o sangrado en un área u órgano crítico (por ejemplo, sangrado retroperitoneal, intraarticular, pericárdico, epidural o intracraneal o hemorragia intramuscular con síndrome compartido) 23. Historia de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses previos al registro 24. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al registro 25. Historia de la diátesis de sangrado 26. Tratamiento actual con sólidos inhibidores de la glicoproteína P (P-gp)