内皮虚血再灌流障害を減らすための治療戦略

虚血性心疾患の死亡率の負担の多くは、虚血再灌流（I/R）損傷の治療不可能な合併症によるものであり、心臓保護介入の翻訳を大幅に損なうためです。 内皮損傷と機能障害は、心筋I/R損傷の臨床的結果の多くに集中的に関与しています。 I/R誘発性内皮機能障害に対する非常に有望な治療防御メカニズムは虚血前条件付け（IPC）ですが、マルチセンター相III臨床試験ではうまくいきませんでした。 I/Rの損傷に対する加法または相乗的な利点を引き出す補完的な戦略が緊急に必要です。 乳酸は広範囲の内皮保護効果を持っているため、IPCだけで活性化できない乳酸を伴う追加の保護経路の動員は、臨床分野での心臓保護を大幅に強化する革新的で強力な戦略を提供します。 DualアプローチとしてIPCに乳酸を含めることが、IPCの内皮保護効果がすでに弱体化しているCVDリスクのある成人の保護を強化できるかどうかについてはほとんど理解されていません。 この研究の長期的な目標は、心臓保護目的でIPCの臨床適用を促進するために、改善された併用治療戦略を開発することです。 目的は、乳酸投与を使用して内皮I/Rの損傷を軽減する方法をよりよく理解することです。 内皮I/R損傷のモデルでは、乳酸投与だけで内皮機能障害が減少し、IPCとの組み合わせ戦略として含まれる場合、メタボリックシンドロームによる保護が改善されるという中心的な仮説があります。 提案された研究の理論的根拠は、これまでの既存の心臓保護戦略の翻訳性が低いことに基づいています。 中心的な仮説は、3つの目的を追求することによってテストされます。1）乳酸投与が内皮I/R損傷を減衰させる程度を決定します。 2）メタボリックシンドロームの成人における内皮I/R損傷に対する複合的な多ターゲット治療戦略の優位性を決定する。 3）乳酸の内皮保護効果に関する機械的洞察を確立します。 AIM＃1では、調査員は、32人の成人の内皮機能に対する乳酸投与とIPCの影響を比較するランダム化等価試験を利用します。 AIM＃2の場合、メタボリックシンドロームの成人36人のランダム化優位性試験では、乳酸とIPCのみと組み合わせたIPCの二重効果を比較します。 AIM＃3の場合、乳酸がI/R損傷に対する治療反応を修正する可能性が高い一連のバイオマーカー研究が提案されています。 AIMS＃1および＃2の場合、内皮依存性血管拡張（プライマリエンドポイント）を、それぞれ同等性のための試験と優位性の間で比較します。 AIM＃3の場合、研究者は、乳酸が内皮の活性化と血管炎症の循環微粒子を減らし、総抗酸化能、一酸化窒素の生物学的利用能、および血管新生因子を減少させることにより、内皮I/R損傷から保護することを期待しています。 この調査結果は、乳酸と組み合わせたIPCを含む相乗的な細胞保護の可能性を活用する多面的なアプローチの開発を支持する最初のin vivo証拠である可能性が高いため、このアプローチは概念的に革新的です。 この貢献は、心臓保護のための新しい翻訳可能な戦略の開発を進歩させます。