Estratégias terapêuticas para reduzir a lesão endotelial de isquemia-reperfusão

Grande parte do ônus da mortalidade da doença cardíaca isquêmica se deve a complicações intratáveis ​​da lesão de isquemia-reperfusão (I/R), minando bastante a tradução de intervenções cardioprotetores. Os danos endoteliais e a disfunção estão envolvidos centralmente em muitas das consequências clínicas da lesão de I/R do miocárdio. Embora um mecanismo de defesa terapêutica muito promissor contra a disfunção endotelial induzida por I/R seja o pré-condicionamento isquêmico (IPC), ela não se saiu bem em ensaios clínicos de fase III multicêntricos. Estratégias complementares que provocam benefícios aditivos ou sinérgicos contra lesões de I/R são urgentemente necessárias. Como o lactato possui extensos efeitos protetores endoteliais, o recrutamento de vias de proteção adicionais com lactato que não podem ser ativadas apenas com o IPC fornece uma estratégia inovadora e poderosa para melhorar bastante a cardioproteção na arena clínica. Pouco se entende se a inclusão de lactato com o IPC como uma abordagem dupla pode reforçar a proteção em adultos com risco de DCV no qual os efeitos protetores endoteliais do IPC já estão enfraquecidos. O objetivo de longo prazo desta pesquisa é desenvolver estratégias terapêuticas combinadas aprimoradas para acelerar a aplicação clínica do IPC para fins cardioprotetores. O objetivo é entender melhor como a administração de lactato pode ser usada para aliviar a lesão endotelial de I/R. Em um modelo de lesão de I/R endotelial, nossa hipótese central é que a administração de lactato sozinha reduzirá a disfunção endotelial e, quando incluída como uma estratégia de combinação com IPC, melhorará a proteção com a síndrome metabólica. A lógica da pesquisa proposta é baseada na baixa tradução das estratégias cardioprotetivas existentes até o momento. A hipótese central será testada perseguindo três objetivos: 1) determinar o grau em que a administração de lactato atenua a lesão de I/R endotelial; 2) determinar a superioridade de uma estratégia terapêutica multi-alvo combinada contra lesão de I/R endotelial em adultos com síndrome metabólica; e 3) estabelecer uma visão mecanicista sobre os efeitos protetores endoteliais do lactato. No objetivo 1, os investigadores utilizarão um estudo de equivalência randomizado comparando os efeitos da administração de lactato versus o IPC na função endotelial em 32 adultos. Para o AIM #2, um estudo de superioridade randomizado em 36 adultos com síndrome metabólica comparará os efeitos duplos do IPC combinados com o lactato versus o IPC sozinho. Para o objetivo 3, uma série de estudos de biomarcadores pelos quais o lactato provavelmente modificará a resposta terapêutica à lesão de I/R é proposta. Para os objetivos 1 e 2, a vasodilatação dependente de endotélio (endpoint primário) será comparada entre os ensaios para equivalência e superioridade, respectivamente. Para o AIM #3, os pesquisadores esperam que o lactato proteja contra a lesão de I/R endotelial, em parte, reduzindo as micropartículas circulantes da ativação endotelial e da inflamação vascular e aumentando a capacidade antioxidante total, a bioavilabilidade do óxido nítrico e os fatores angiogênicos. A abordagem é conceitualmente inovadora, porque os resultados provavelmente serão a primeira evidência in vivo que apóia o desenvolvimento de uma abordagem multifacetada que explora o potencial de citoproteção sinérgica envolvendo IPC combinada com lactato. Essa contribuição promoveria o desenvolvimento de novas estratégias traduzíveis para a cardioproteção.