Estrategias terapéuticas para reducir la lesión de isquemia-reperfusión endotelial

Gran parte de la carga de mortalidad de la cardiopatía isquémica se debe a complicaciones no tratables de la lesión de isquemia-reperfusión (I/R), socavando en gran medida la traducción de intervenciones cardioprotectoras. El daño y la disfunción endoteliales están involucradas centralmente en muchas de las consecuencias clínicas de la lesión miocárdica de I/R. Si bien un mecanismo de defensa terapéutica muy prometedor contra la disfunción endotelial inducida por I/R es un preacondicionamiento isquémico (IPC), no le ha ido bien en los ensayos clínicos de fase III múltiples. Las estrategias complementarias que provocan beneficios aditivos o sinérgicos contra la lesión I/R se necesitan urgentemente. Debido a que el lactato tiene extensos efectos protectores endoteliales, el reclutamiento de vías de protección adicionales con lactato que no puede activarse solo con IPC proporciona una estrategia innovadora y poderosa para mejorar en gran medida la cardioprotección en el ámbito clínico. Poco se entiende si incluir lactato con IPC como enfoque dual puede reforzar la protección en adultos con riesgo de ECV en el que los efectos protectores endoteliales de IPC ya se debilitan. El objetivo a largo plazo de esta investigación es desarrollar estrategias terapéuticas combinadas mejoradas para acelerar la aplicación clínica de IPC para fines cardioprotectores. El objetivo es comprender mejor cómo se puede usar la administración de lactato para aliviar la lesión endotelial de I/R. En un modelo de lesión endotelial de I/R, nuestra hipótesis central es que la administración de lactato sola reducirá la disfunción endotelial, y cuando se incluye como una estrategia de combinación con IPC, mejorará la protección con el síndrome metabólico. La justificación de la investigación propuesta se basa en la mala traducibilidad de las estrategias cardioprotectores existentes hasta la fecha. La hipótesis central se probará persiguiendo tres objetivos: 1) determinar el grado en que la administración de lactato atenúa una lesión endotelial de I/R; 2) determinar la superioridad de una estrategia terapéutica multi-dirigida combinada contra la lesión endotelial de I/R en adultos con síndrome metabólico; y 3) establecer información mecanicista de los efectos protectores endoteliales del lactato. En AIM #1, los investigadores utilizarán un ensayo de equivalencia aleatorizado que compare los efectos de la administración de lactato versus IPC en la función endotelial en 32 adultos. Para AIM #2, un ensayo de superioridad aleatoria en 36 adultos con síndrome metabólico comparará los efectos duales de IPC combinados con lactato versus IPC solo. Para el AIM #3, es probable que se proponga una serie de estudios de biomarcadores mediante los cuales lactato modifique la respuesta terapéutica a la lesión I/R. Para los objetivos #1 y #2, la vasodilatación dependiente del endotelio (punto final primario) se comparará entre los ensayos para la equivalencia y la superioridad, respectivamente. Para el AIM #3, los investigadores esperan que el lactato proteja contra la lesión endotelial de I/R, en parte, al reducir las micropartículas circulantes de activación endotelial e inflamación vascular, y aumentar la capacidad antioxidante total, la colaboración de biodiamficidad de biografía de óxido nítrico y los factores angiogénicos. El enfoque es conceptualmente innovador porque es probable que los hallazgos sean la primera evidencia in vivo que respalda el desarrollo de un enfoque multifacético que explota el potencial de citoprotección sinérgica que involucra IPC combinada con lactato. Esta contribución avanzaría el desarrollo de nuevas estrategias traducibles para la cardioprotección.