Therapeutische Strategien zur Reduzierung der endothelialen Ischämie-Reperfusionsverletzung

Ein Großteil der Sterblichkeitsbelastung durch ischämische Herzerkrankungen ist auf unbehandelbare Komplikationen einer Ischämie-Reperfusions-Verletzung (I/R) zurückzuführen, die die Übersetzung kardioprotektiver Interventionen erheblich untergraben. Endothelschaden und Dysfunktion sind zentral an vielen der klinischen Folgen einer Myokard -I/R -Verletzung beteiligt. Während ein sehr vielversprechender therapeutischer Abwehrmechanismus gegen I/R-induzierte endotheliale Dysfunktion die ischämische Vorkonditionierung (IPC) ist, hat er sich in klinischen Phase-III-Studien mit mehreren Zentren nicht gut geschlagen. Ergänzende Strategien, die additive oder synergistische Vorteile gegen I/R -Verletzungen hervorrufen, sind dringend erforderlich. Da Lactat umfangreiche endotheliale Schutzwirkung hat, bietet die Rekrutierung zusätzlicher Schutzwege mit Laktat, die nicht mit IPC aktiviert werden können, eine innovative und leistungsstarke Strategie, um die Kardioprotektion in der klinischen Arena erheblich zu verbessern. Es wird wenig verstanden, ob das Laktat mit IPC als doppelter Ansatz den Schutz bei Erwachsenen mit CVD -Risiko stärken kann, bei dem die endothelialen Schutzwirkungen von IPC bereits geschwächt sind. Das langfristige Ziel dieser Forschung ist es, verbesserte Kombinationstherapiestrategien zu entwickeln, um die klinische Anwendung von IPC für kardioprotektive Zwecke zu beschleunigen. Ziel ist es, besser zu verstehen, wie die Laktatverwaltung verwendet werden kann, um die Endothel -I/R -Verletzung zu lindern. In einem Modell der endothelialen I/R -Verletzung ist unsere zentrale Hypothese, dass die Laktatverabreichung allein die endotheliale Funktionsstörung verringert und bei der Einbeziehung einer Kombinationsstrategie mit IPC den Schutz mit dem metabolischen Syndrom verbessert. Die Begründung für die vorgeschlagene Forschung basiert auf der schlechten Translatabilität bestehender kardioprotektiver Strategien. Die zentrale Hypothese wird getestet, indem drei Ziele verfolgt werden: 1) bestimmen, inwieweit die Laktatverwaltung die Endothel -I/R -Verletzung abschwächt; 2) die Überlegenheit einer kombinierten multi-zielgerichteten therapeutischen Strategie gegen endotheliale I/R-Verletzungen bei Erwachsenen mit metabolischem Syndrom bestimmen; und 3) mechanistische Einblicke in die endothelialen schützenden Wirkungen von Laktat festlegen. In AIM Nr. 1 verwenden die Forscher eine randomisierte Äquivalenzstudie, in der die Auswirkungen der Laktatverabreichung im Vergleich zu IPC auf die Endothelfunktion bei 32 Erwachsenen verglichen werden. Für AIM Nr. 2 wird eine randomisierte Überlegenheitsstudie bei 36 Erwachsenen mit metabolischem Syndrom die doppelten Effekte von IPC in Kombination mit Laktat im Vergleich zu IPC allein vergleichen. Für AIM Nr. 3 wird eine Reihe von Biomarker -Studien vorgeschlagen, bei denen Laktat wahrscheinlich die therapeutische Reaktion auf I/R -Verletzungen verändert. Für die Ziele Nr. 1 und Nr. 2 wird die endothelabhängige Vasodilatation (primärer Endpunkt) zwischen Versuchen zur Äquivalenz bzw. Überlegenheit verglichen. Für AIM Nr. 3 erwarten die Ermittler, dass Lactat teilweise vor Endothel -I/R -Verletzungen schützen wird, indem sie zirkulierende Mikropartikel der endothelialen Aktivierung und Gefäßentzündung und erhöhtes Gesamt -Antioxidationskapazität, Stickoxid -Bioverfügbarkeit und angiogenen Faktoren erhöht. Der Ansatz ist konzeptionell innovativ, da die Ergebnisse wahrscheinlich der erste In-vivo-Beweis sind, der die Entwicklung eines facettenreichen Ansatzes unterstützt, der das Potenzial für synergistische Zytoprotektion mit IPC in Kombination mit Laktat ausnutzt. Dieser Beitrag würde die Entwicklung neuer übersetzbarer Strategien für die Kardioprotektion vorantreiben.